1.3.4. Пути и способы естественного выведения чужеродных соединений из организма

Пути и способы естественного выведения чужеродных соединений из организма различны, располагающиеся по их практическому значению следующим образом: почки – кишечник – легкие – кожа.

Выделение токсичных веществ через почки происходит с помощью двух основных механизмов: пассивной фильтрации и активного транспорта.

В результате пассивной фильтрации в почечных клубочках образуется ультрафильтрат, который содержит многие токсичные вещества, в том числе неэлектролиты, в той же концентрации, что и в плазме.

Направление пассивной канальцевой диффузии ионизированных органических электролитов зависит от рН мочи: если канальцевая моча более щелочная, чем плазма, в мочу легко проникают слабые органические кислоты. Если реакция мочи более кислая, в нее проходят слабые органические основания.

Кроме того, в почечных канальцах осуществляется активный транспорт сильных органических кислот и оснований эндогенного происхождения, а также чужеродных соединений сходной с ними структуры с участием тех же переносчиков. Образующиеся в процессе метаболизма многих ядовитых веществ конъюгаты с глюкуроновой, серной и другими кислотами также концентрируются в моче благодаря активному канальцевому транспорту и имеют высокий почечный клиренс.

Металлы выделяются преимущественно почками не только в свободном состоянии, в виде ионов, но и в связанном, в виде органических комплексов, которые подвергаются клубочковой ультрафильтрации, а затем через канальцы проходят путем активного транспорта.

Выведение яда из организма в неизменном виде происходит сравнительно редко. Этой способностью обладают некоторые гидрофильные соединения, которые выделяются из организма насекомого через мальпигиевые сосуды, а у млекопитающих – через почки с мочой.

Выведение ядов из организма млекопитающих может происходить с эскрементами, в процессе рвотного акта, с грудным молоком.

Выделение токсичных веществ начинается уже в полости рта, где в слюне обнаруживаются многие электролиты, тяжелые металлы и т.д. Однако заглатывание слюны способствует возвращению этих веществ в желудок.

Через кишечник выводятся многие органические яды и образующиеся в печени их метаболиты, которые с желчью поступают в него, часть их выделяется из организма с калом, а часть повторно всасывается в кровь и выделяется с мочой. С калом удаляются вещества: не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступлении, выделенные из печени с желчью, поступившие в кишечник через его стенки.

Большинство летучих неэлектролитов выделяется из организма в неизменном виде с выдыхаемым воздухом. Начальная скорость выделения газов и паров через легкие определяется их физико-химическими свойствами: чем меньше коэффициент растворимости в воде, тем быстрее происходит их выделение, особенно в той их части, которая находится в циркулирующей крови. Выделение их фракции, депонированной в жировой ткани, задерживается и происходит гораздо медленнее, тем более, что это количество может быть очень значительным, так как жировая ткань может составлять более 20% общей массы тела человека.

Многие неэлектролиты, подвергаясь медленной биотрансформации в организме, выделяются в виде основных продуктов распада: воды и углекислого газа, которые выходят с выдыхаемым воздухом. Через кожу выходят из организма многие токсичные вещества – неэлектролиты: этиловый спирт, ацетон, фенолы, хлорированные углеводороды и т.д.

Наиболее распространенная реакция любого организма на введение чужеродного вещества – его разрушение, трансформация в процессе метаболизма с помощью различных химических реакций в вещества с более высокой растворимостью в воде и более выраженными полярными свойствами по сравнению с исходными.

Изучение метаболизма чужеродных соединений, превращений, который они претерпевают, попадая в организм человека, важны, в первую очередь, с точки зрения выяснения химических и биохимических механизмов детоксикации, а также с точки зрения оценки возможностей защитной системы организма по детоксикации чужеродных веществ.

Превращение чужеродных органических соединений идет через двухфазный процесс:

- метаболические превращения;

- конъюгацию.

Метаболические превращения включают процессы гидролиза, окисления, восстановления и дегидрохлорирования, способствующие появлению групп, повышающих полярность молекул. Протекают при участии ферментов, главным образом в эндоплазматическом ретикулуме печени и реже – других органов (надпочечниках, почках, кишечнике, легких и т.д.).

Гидролиз. Гидролиз ядов в организме может идти как химическим, так и энзиматическим путем с выходом таких продуктов, как амины, двуокись углерода, спирты или фенолы. Гидролититческое расщепление характерно, к примеру, для пестицидов из группы амидов (пропанид), эфиров различных кислот (эфиры 2,4-Д и 2М-4Х), алкилкарбаматов (севин) и др. При гидролизе липофильные вещества превращаются в гидрофильные, что меняет поведение ядов в организме. Продукты этой реакции слабо проникают через мембраны к жизненно важным центрам и быстрее выводятся из организма.

Основной путь метаболизма токсичных веществ – окисление, обычно связанное с ферментативной активностью оксидаз. В осуществлении реакций окисления решающее значение имеют ферменты печени. Окислительная система состоит из системы цитохрома Р-450, а также НАДФН и НАДН-зависимых редуктаз. Система цитохрома Р-450 представляет собой электронтранспортную цепь, катализирующую окислительно-восстановительную реакцию включения атома кислорода в молекулу гидрофобных соединений R-H. Эта реакция протекает с использованием электронов, поступающих от доноров НАДФН и НАДН к цитохромам Р-450 и b₅ при участии редуктаз.

Реакции окисления имеют большое значение в процессе разрушения ароматического кольца и метаболизма стойких пестицидов. Реакции окисления включают:

- гидроксилирование ароматических колец, или эпоксидацию;

- О-деалкилирование;

- N-метилгидроксилирование;

- N- деалкилирование;

- гидроксилирование с последующим оксилением алифатических боковых цепей;

- окисление тиоэфира до окиси сернистого алкила и сульфонов.

Реакции N- и О- деалкилирования являются неспецифическими реакциями, которые катализируются различными оксигеназами и требуют донора водорода, например НАДФ·Н₂. Эти реакции представляют собой основной негидролитический путь разложения некоторых пестицидов в биологических средах, особенно алкиламинов, алкиламидов, алкилкарбаматов и производных алкилмочевины.

В некоторых случаях метаболиты как продукты окисления оказываются более токсичными. Это может осуществляться как в процессе разложения вещества, так и в процессе синтеза. Такое явление называется летальным синтезом.

Яркий пример такого рода превращения – метаболизм метилового спирта, токсичность которого полностью определяется продуктом его окисления – формальдегидом и муравьиной кислотой.

В гепатоцитах печени функционируют три специализированные ферментные системы, катализирующие трансформацию молекул этанола.

Первая система обеспечивает их окисление до ацетальдегида с помощью алкогольдегидрогеназы (АДГ) в присутствии кофермента НАД:

АДГ уксусный

СН₃-СН₂-ОН + НАД СН₃СНО + НАДН + Н⁺

альдегид

Таким путем протекает окисление не менее 2/3 алкоголя, поступившего в организм (до 80% при его концентрации в крови, равной 0,2%),

Второй известный путь окисления этанола реализуется в мембранах цитоплазматического ретикулума гепатоцитов посредством так называемой микросомальной этанолоокисляющей системы (МЭОС).

С₂Н₅ОН + НАДФН + Н⁺ + О₂ СН₂СНО + НАДФ⁺ + 2Н₂О

В печени здоровых людей МЭОС окисляет от 10 до 20% этанола, причем она включается в метаболизм в основном тогда, когда в организм вводятся избыточные его количества.

Третий путь окисления этанола – каталазная реакция. Каталаза является гемопротеидом, включает 4 атома железа и широко распространена в организме. Она разлагает постоянно образующуюся в организме перекись водорода. В присутствии последней каталаза окисляет этанол в ацетальдегид.

каталаза

С₂Н₅ОН + Н₂О₂ СН₃СНО + 2Н₂О

Образовавшийся при окислении этанола ацетальдегид под влиянием альдегиддегидрогеназы (АльДГ), также при участии НАД, превраается в уксусную кислоту (ацетат) по схеме

СН₃СНО + НАД⁺ + Н₂О СН₃СООН + НАДН + 2Н⁺.

Восстановление. Чаще всего имеют место реакции восстановления нитро- и азотосоединений в амины, восстановление кетонов во вторичные спирты.

Реакция конъюгирования представляет собой процесс взаимодействия токсичных веществ с эндогенными химическими соединениями, в результате которых образуются вещества-конъюгаты, как правило, более полярные, более подвижные и менее токсичные. В целом реакции конъюгации – это реакции, приводящие к детоксикации.

Среди таких реакций различают:

- ацетилирование;

- образование сульфатов;

- взаимодействие с аминокислотами, глюкозой и глутатионом;

- O- и S-метилирование.

Реакция конъюгирования ведет к блокировке функциональных групп молекулы токсиканта (-COOH, -OH, NH₂, -CH и др.), снижая тем самым их токсичность. Причем в зависмости от биологических объектов тип реакций меняется. В растениях чаще отмечается образование гликозидов и гликозаминов; в организме насекомых – сульфатов, конъюгатов с аминокислотами, глутатионом и глюкозой; в организме теплокровных животных – конъюгатов с глюкуроновой кислотой, аминокислотами, серной кислотой, глутатионом.

У животных хорошо исследованы два процесса метаболизма токсичных веществ, которые ведут к их выделению:

- окисление или восстановление с помощью оксигеназы в печени;

- соединение с растворимыми веществами, такими как сахар, глюкуроновая и уксусная кислоты, выделение через почки.

Факторы, влияющие на метаболизм чужеродных соединений

1. Генетические – генетически обусловленные дефекты ферментов, учавствующие в метаболизме чужеродных соединений.

2. Физиологические – возраст, пол, состояние питания, наличие различных заболеваний.

3. Факторы окружающей среды – облучение ионизирующей радиацией, стресс из-за неблагоприятных условий, наличие других ксенобиотиков.

Очень важно для процессов детоксикации, чтобы обе фазы этого процесса функционировали согласованно, с некоторым доминированием реакций конъюгации, особенно, если на первой стадии в результате метаболитических превращений из первоначальных ксенобиотиков образуются вещества с выраженной токсичностью.

В растениях, грибах и бактериях процессы превращения ядовитых веществ происходят медленнее, чем в организме животных. При этом каких-либо специфических органов или тканей, обезвреживающих ядовитые вещества, у растений не обнаружено. Известно, что некоторые почвенные гербициды (атразин) быстрее разрушаются в корнях растений, чем в листьях.

Вместе с тем имеются сведения о способности корней аккумулировать высокие концентрации тяжелых металлов при почвенном загрязнении, в несколько сотен раз превышающие содержание их в наземных органах, что, вероятно, свидетельствует о корне как о первом биологическом барьере на пути токсиканта.

Контрольные вопросы

1. Как называется и обозначается наименьшее количество ядовитого вещества, которое при однократном (остром) или многократном (хроническом) воздействии вызывает явные, но обратимые изменения жизнедеятельности.

2. Как рассчитывается величина токсичности и чем она определяется?

3. Какие зоны токсического действия выделяют?

4. От чего зависят показатели токсичности?

5. Какие основные показатели по ограничению содержания токсических веществ в объектах окружающей среды выделяют?

6. Как оценивается лимитирующий показатель вредности?

7. На основании чего опасные вещества выделяют в классы?

8. От чего зависит распределение токсичных веществ в организме?

9. Что подразумевают под пространственным фактором в токсикодинамике?

10. Какой фактор позволяет различать фазы отравления и оценить эффективность дезинтоксикационной терапии?

11. Что подразумевается под понятием «избирательная токсичность» яда?

12. Что вкладывается в понятие «кумулятивная способность» токсического вещества?

13. Чем могут быть обусловлены хронические отравления?

14. Как целесообразнее рассматривать острые отравления?

15. Какие стадии острых отравлений можно выделить?

16. Что такое «депонирование»?

17. Какими путями происходит выведение токсических веществ из организма млекопитающих?

18. Что обозначает понятие «экологическая магнификация»?

19. Что присходит с липофильными веществами в организме при реакции гидролиза?

20. Какие факторы влияют на метаболизм чужеродных соединений?

21. Что необходимо учитывать при определении мер токсичности?

22. Чем определяется токсичность метилового спирта при попадании в организм?

23. В чем состоят особенности перкутанных отравлений?

24. Какова роль мембранных структур клеток при поражении организма токсическими веществами?

Использованная литература

1. Баранников, В.Д. Экологическая безопасность сельскохозяйственной продукции / В.Д. Баранников, Н.К. Кириллов. – М.: КолосС, 2005. – 352 с.

2. Бязель, В.С. Популяционная экотоксикология / В.С. Бязель, В.Н. Большаков, Е.Л. Воробейчик. – М.: Наука, 1994. – 374 с.

3. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, Л.А. Тиунов. – Л.: Медицина, 1986. – 300 с.

4. Жуленко, В.Н. Ветеринарная токсикология / В.Н. Жуленко, М.И. Рабинович, Г.А. Таланов. – М.: Колос, 2001. – 384 с.

5. Зеленин, К.Н. Что такое химическая экотоксикология / К.Н. Зеленин // Соросовский образовательный журнал. – 2000. №6. – Т.6. – С. 32-34.

6. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников. – М.: Медицина, 1982. – 368 с.

7. Лужников, Е.А. Клиническая токсикология / Е.А. Лужников. – М.: Медицина, 1994. – 256 с.

8. Хмельницкий, Г.А. Ветеринарная токсикология / Г.А. Хмельницкий, В.Н. Локтионов, Д.Д. Полоз. – М.: Агропромиздат, 1987. – 319 с.

9. Оксенгендлер, Г.И. Яды и организм: проблемы химической опасности / Г.И. Оксенгендлер. – СПб.: Наука, 1991. – 320 с.