Митохондрии, или «некрохондрии». Латентный механизм гибели клетки

Митохондриальные белки, регулирующие ключевые функции орга- неллы, являются одновременно и компонентами клеточной «машины смерти». Цитохром С, принимающий участие в переносе электронов, Вах и Вак протеины, контролирующие слияние и деление митохондрий — эти белки таят потенциальную способность убивать клетку.

Вах и Вак протеины проявляют апоптотическую активность, в случае если нормальный процесс слияния митохондрий нарушается, и митохондрии начинают активно делиться. В норме, митохондрии в клетке регулярно делятся и сливаются, и существует физиологический баланс между слиянием и фрагментированием митохондрий. Если баланс резко сдвигается в сторону фрагментирования, митохондрии запускают процесс апоптоза. Проапоптотическая активность Вах и Вак белков низка в здоровой и активной клетке и резко повышается в поврежденной или ослабленной клетке. Вах и Ва/с-олигомеризация и ассоциация с мембраной в здоровой клетке подавлены, и в таком балансе Вах и Вак стимулируют образование митохондриальной сети, единой трубки с пересечением крист.
В клетке получившей инструкцию на гибель, эти белки начинают выполнять функции, направленные на разбиение колонии (как возможный ин-

314 струмент выхода одиночных митохондрий из клетки). Происходит конформация белков, их олигомеризация и встраивание в мембрану.
В результате, митохондрии перестают сливаться и проходят через стадию Вах- и Ва/с-зависимой фрагментации. Таким образом, морфогенез митохондрий и апоптоз связаны воедино.
Весь процесс разъединения митохондриальных «трубок» с последующим апоптозом, выглядит органическим единым целым, и как бы преследует одну цель — эффективное высвобождение эндосимбионта. Сходные процессы происходят при разбиении бактерий в колонии или биопленке, когда «колониальная» форма распадается на отдельные клетки в ответ на факторы стресса или триггеры апоптоза.
Вах- и Ва/с-протеины принадлежат к Вс/-2 семейству белков — эво- люционно консервативных регуляторов программируемой клеточной смерти. Другие белки из семейства Вс/-2 также выполняют физиологические функции, в норме никак не связанные с апоптозом.
В связи с этим необходимо отметить, что латентный механизм гибели клетки хорошо вписывается в теорию симбиогенеза. Возможно, что апоптоз позволял просимбиотическим митохондриям высвобождаться невредимыми в апоптотических везикулах в случае угрозы повреждения клетки-хозяина или ее ослабления (или существовал как закономерная стадия развития патогена), и распространяться, внедряясь в следующую подходящую клетку-мишень с невысокой защитной реакцией. Таким образом, также обеспечивалась селекция клеток-хозяев.
Исходно паразитический микроорганизм, а позже эндосимбионт, возможно, сохранил первоначальную способность убивать клетку-хозяина и высвобождаться как свободно-живущая форма в апоптотических везикулах, в случае если функции клетки скомпрометированы или нарушены.
С эволюционным развитием симбионта смертоносный механизм «нек- рохондриона» становится латентным. Частью коэволюции клетки и митохондрий становится хорошо отложенный процесс манипуляции энзиматической машиной клетки посредством митохондриальных регуляторов, который обеспечивает координацию функций двух сосуществующих организмов. Совместная сигнальная система, включающая отклик клетки на pH и Са2+, может являться компонентом такого процесса ко-эволюции. Одним из примеров взаимодействия сигналов является тот факт, что ингибирование окислительного фосфорилирования (т. е. основного метаболического процесса митохондрий) приводит к увеличению концентрации Са2+ внутри митохондрий и в цитозоле, за этим следует падение pH цитоплазмы и тотальный отклик всей клетки. Так, апоптотическая машина клетки возможно является остаточной паразитической машиной эндосимбионта.
Специфические и универсальные компоненты сигнальной системы
Несмотря на то, что рецепторные молекулы клетки, узнающие молекулы паразита, являются специфическими и узнают специфические сигна-

лы, последующие биохимические реакции на внедрение любого из пато- 315 генных микроорганизмов в устойчивые растения удивительно схожи и описываются реакциями сверхчувствительности.
Как специфический сигнал, связываясь со специфическим рецептором, может трансформироваться в весьма универсальный механизм защиты?
Этот вопрос долго занимал умы ученых и имеет не только теоретическое, но и прикладное значение. Представьте себе, что помимо поиска и практического использования в селекции разнообразных генов устойчивости, отвечающих за защиту против конкретного паразита, было бы возможным отыскать и активировать такие гены, которые отвечают за эффективное переключение первичных сигналов о присутствии паразита в общую сигнальную сеть защиты СВЧ.

Оказалось, что белки специфических генов устойчивости входят в состав универсальных проактивных микрокомплексов, включающих G протеины, аденилат циклазы, ионные каналы и другие эффекторные белки. Следовательно переключение сигнала со специфического на универсальный в сигнальном белковом комплексе происходит очень быстро, а эффективность СВЧ будет зависеть от согласованной работы всего микро комплекса.
Выделяют два основных механизма регуляции микрокомплексов: мембранный механизм и классический механизм.
Мембранный механизм
Это наиболее быстрая сигнальная система. Все компоненты быстрой сигнальной каскады связаны с мембраной. В состав сигнального микрокомплекса в мембране входят специфический рецептор, G-белки и молекулярные мишени сигнала в мембране. Рецептор активирует G белок, который после стимулирования меняет конформацию и высвобождает субъединицу, например Gby. Эта субъединица остается заякоренной в мембране (не может перемещаться внутри белково-липидного слоя цитоплазматической мембраны и не может мигрировать за пределы мембраны) и только действует локально на белковые мишени, находящиеся в непосредственной близости к месту ее закрепления.
Несмотря на то, что Gby-зависимый механизм контроля был открыт сравнительно недавно, число известных примеров регуляции, в настоящее время превышает таковое для системы вовлекающей субъединицу Ga. Эта сигнальная система ответственна, например, за прямую модуляцию ионных каналов. Все эффекторные молекулы Gby субъединицы имеют консервативные домены, необходимые для связывания с Gby пептидом. Такой механизм является одним из наиболее быстрых клеточных откликов на сигнал. Также быстро в доли секунды (300 мс — миллисекунд) мембрана клетки возвращается в первоначальное состояние.
В случае апоптотического сигнала активируется ингибиторный Gi белок. Этот сигнальный путь приводит к быстрому ингибированию аденилат циклазы (следовательно, АТФ гидролиза), ингибированию кальциевых ионных каналов, а также к активированию фосфолипазы С. Среди молекуляр-

316 ных мишеней G протеинов также известны несколько киназ, включая PI3-киназы, которые ответственны за фосфорилирование фофсфатидил инозито- ла в позиции 3 и другие признаки апоптоза.
С помощью системы клеточной экспрессии было продемонстрировано, что конститутивную экспрессию клонированных ионных каналов можно активировать путем ко-экспрессии Ь- и у-субъединиц G протеина. Это указывает на то, что активностью белков в сигнальном комплексе можно манипулировать, изменяя активность его отдельных компонентов. По-видимому, также можно манипулировать и эффективностью работы продуктов генов устойчивости, через взаимодействие с другими белками внутри сигнального комплекса.
Внутриклеточный механизм (классический механизм)
Этот механизм менее быстрый и вовлекает регуляцию внутриклеточными медиаторами и молекулами-мессенджерами, такими как цАМФ. цАМФ может, например, активировать фосфорилирование кальциевых каналов, увеличивая, таким образом, их способность открываться и пропускать в цитоплазму ионы.
Другим примером внутриклеточной классической регуляции являются калиевые каналы, которые также как и кальциевые каналы, вовлечены в цАМФ сигнальную систему и интенсивность их работы модулируется фосфорилированием. Калиевые каналы играют значительную роль в общих изменениях в клетке и возбудимости клеточной мембраны. Они сильно поляризуют цитоплазматическую мембрану: гиперполяризуют, если поры открыты, и деполяризуют, если поры закрыты. Потеря калия в клетке может запустить апоптоз. Интересно, что некоторые калиевые каналы чувствительны к уровню АТФ в клетке. Эти каналы сразу же гиперполяризуют клетку, в случае если концентрация АТФ значительно снижена, и клетка «обессилена», не функционируя в полную силу.
Помимо описанных примеров модулирования каналов внутриклеточными молекулярными мессенджерами путем фосфорилирования, некоторые каналы могут непосредственно узнавать и связывать цАМФ. Это прежде всего неселективные катионные каналы (неселективно пропускающие Na+, К+, Са2+). В результате изменения проницаемости цитоплазматической мембраны и электрического потенциала мембраны происходит образование активных форм кислорода, изменение pH цитоплазмы (закисление), активация протеинкиназ, включая МАПК), синтез N0, изменения в цитоскелете клетки.
G-белки, аденилат циклазы и ионные каналы являются универсальными компонентами пред-активных сигнальных комплексов классической регуляции. 

Еще по теме Митохондрии, или «некрохондрии». Латентный механизм гибели клетки:

1. 2.4. ЗАКОНОМЕРНОСТИ СУЩЕСТВОВАНИЯ КЛЕТКИ ВО ВРЕМЕНИ 2.4.1. Жизненный цикл клетки
2. 8-5** Формирование митохондрий
3. 6-5* Была ли митохондрия симбионтом?
4. ЛАТЕНТНЫЕ И ПЕРСИСТЕНТНЫЕ ИНФЕКЦИИ
5. 3.4.2. Латентное обучение
6. 8.2.4. Гибель клеток
7. Причины и меры предупреждении гибели озимых
8. Причины и меры предупреждения гибели озимых
9. Экспертиза заболеваний и гибели животных от неправильной эксплуатации.
10. 1.5. ПРОИСХОЖДЕНИЕ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ КЛЕТКИ
11. Энергетика клетки
12. ЦИКЛИЧЕСКИЕ СМЕНЫ ДРЕВОСТОЕВ НА ВЕРХОВОМ БОЛОТЕ:АНАЛИЗ ПРИЧИН И ПОСЛЕДСТВИЙ ЧАСТИЧНОЙ ГИБЕЛИ СОСНЫ
13. 5.3. ПОЛОВЫЕ КЛЕТКИ