Сигнальная система СВЧ

  Как клетки решают наступило ли время смерти или время выживания? Они реагируют на обширную сеть внутренних и внешних сигналов. Клетки снабжены сложным и точным механизмом для настройки, баланса и коррекции молекулярных сигналов.

Протеиновые киназы, фосфатазы, G протеины, липиды, регуляторные молекулы клеточной адгезии, N0 являются важными элементами механизма регуляции, как у животных, так и у растений.


В целом, апоптоз является точно регулируемым процессом. Может активироваться внутренними факторами (с участием митохондрий) или внешними факторами (посредством прямой индукции клеточных рецепторов, имеющих консервативные «домены смерти»). Активность каспазы модулируется большим числом адаптеров и ингибиторов. Как правило, ингибиторы апоптоза менее эффективны в интактной клетке, чем в in vitro тестах.
Молекулярная «машина смерти» существует в здоровой клетке как заранее заготовленный неактивный комплекс. Такие сигнальные комплексы могут содержать 50 и более белков. Важно, что белки не просто ко- локализованы в комплексах, но и ко-регулируются, т. е. активируются одними и теми же факторами. Для регуляции «машины смерти», как для ее запуска так и для полной остановки, требуется согласованная работа сразу нескольких совместно регулируемых молекулярных механизмов.
Механизм заготовленного комплекса делает критически важным процесс активации молекул, ведущий к запуску машины самоуничтожения (подобно запуску ядерного чемоданчика). Процесс активации — это, прежде всего, модификация белков. Механизмы модификации белков разнообразны и включают протеолизиз, фосфорилирование и связывание с нуклеотидами. Статус и конформация белков, а также взаимодействие молекул внутри протеинового комплекса являются ключевыми факторами, определяющими характер работы комплекса.
Экспрессия генов, вовлеченных в апоптоз, изменение адгезии клеток, изменение организации цитоскелета — все это признаки апоптоза, которые регулируются фосфорилированием/дефосфорилированием протеинов клетки с помощью комбинации двух классов ферментов — киназы и фосфатазы. Прямое взаимодействие рецептора протеинкиназы с внеклеточным первичным сигналом или внутриклеточным вторичным мессенджером и автофосфорилирование — важные стадии процесса активации протеинкиназы. Переключение апоптоза на выживание клетки может регулироваться

312 балансом концентраций разных изоформ протеинкиназ, образующихся в результате альтернативного сплайсинга и характеризующихся различной специфичностью к транскрипционным факторам. Ингибиторы фосфатаз супрессируют апоптоз.
Одним из наиболее важных ферментов, участвующих в регуляции активности белков, является протеинкиназа А (ПКА). Сигнальные пути с вовлечением ПКА — это магистральные пути клеточной сигнальной системы. ПКА отвечает, прежде всего, за начальные биохимические изменения в клетке в ответ на сигнал и как бы транслирует сигнальную систему в настройку ферментативной и метаболической активности клетки. Другие киназы, такие как протеинкиназа В (ПКВ или Akt) и Р13 киназа, также имеют большое регуляторное значение для СВЧ. ПКВ, например, может заблокировать апоптоз и разблокировать факторы роста, значительно повышая шансы выживания клетки. Р13 киназа существенно снижает патологические реакции в клетке.
Эффекторами киназ являются, например, кальциевые каналы, которые имеют множественные сайты для потенциального фосфорилирования.

Фосфорилирование этих белков приводит к тому, что, во-первых, большее число белков закрепляется в мембране. Во-вторых, трансмембранные белки из неактивных переходят в активные. Наконец, активные каналы начинают работать более интенсивно (скорость изменения конформации канала и время, когда пора канала остается открытой для прокачки ионов, увеличивается). В результате, концентрация Са2+ нарастает, модулируя в свою очередь активность внутриклеточных ферментов, участвующих в СВЧ.
Другой тип модификации протеинов во время апоптоза — это нитрирование и нитрозилирование. После открытия внутриклеточного синтеза нестабильного и высоко-реактивного радикала оксид азота (N0), большое количество исследований было проведено по выяснению роли N0 в передачи апоптотического сигнала во время СВЧ. Оказалось, что N0 является ключевой молекулой в трансдукции сигнала апоптоза: может инициировать клеточную гибель, активировать G протеины, влиять на концентрацию ионов кальция и регулировать системную устойчивость. Оксид азота также может ингибировать каспазу по цистеину активного центра. Посттрансляционная модификация протеинов, например G-белков, липидами (ковалентное связывание липидных гидрофобных групп, изопрениляция) имеет большое значение для взаимодействия протеинов с мембраной и другими компонентами сигнальной сети.
Изменения в адгезии «клетка — клетка» и «клетка — матрикс» являются важными стадиями апоптоза. Рецепторы клеточной адгезии и их лиганды служат сигнальными молекулами в реакции СВЧ. Существенно, что рецепторы могут быть связаны с цитоскелетом и близко-ассоциированы с протеинкиназами и фосфатазами. Некоторые рецепторы адгезии вовлечены в активацию каспаз. Активация апоптоза может быть инициирована и ингибиторами метилирования ДНК.
Другой важный компонент передачи сигнала во время СВЧ — это G-белки и их рецепторы. G-белки принимают сигналы от многочисленных транс-

мембранных семи-доменных рецепторов клеточной поверхности и затем 313 передают эти сигналы в клетку через разнообразные внутриклеточные эффекторы, такие как К+ и Са2+ каналы, аденилат циклазы, фосфолипазы, рецепторные киназы, циклический гуанозин монофосфат (цГМФ). G протеины состоят из а-, В- и у-субъединиц, и их сигнальная система включает циклы ассоциаций/диссоциаций этих субъединиц, а-субъединица активна, когда она связывается с гуанозин трифосфатом (ГТФ), и неактивна, когда связывается с гуанозин дифосфатом (ГДФ). Функции а-субъединицы контролируются ковалентным связыванием с различными липидами.
Во время апоптоза происходит ремоделирование клеточной мембраны. Активированные липазы вовлечены в генерирование биоактивных липидов, которые играют важную роль в СВЧ и могут служить в качестве медиаторов (внутри- и внеклеточных) в передаче сигнала апоптоза.
Многие патогенные микроорганизмы способны манипулировать процессами апоптоза. Например, вирусные ингибиторы апоптоза могут служить псевдо субстратами каспазы, предотвращать связывание каспазы с рецепторами, использовать мимикрию Вс1-2, предотвращать апоптозную активность митохондрий, вступать в антагонизм с рецепторными «доменами смерти» или ингибировать активность каспазы.
Несмотря на то, что каспазы играют центральную роль как в инициировании клеточной смерти, так и во всех стадиях апоптоза, полное ингибирование активности каспазы не предотвращает гибель клетки посредством альтернативных механизмов. 

Еще по теме Сигнальная система СВЧ:

1. 2.9.2. «Говорящие» обезьяны и проблема происхождения второй сигнальной системы
2. СИГНАЛЬНЫЕ ДВИЖЕНИЯ
3. 3.3.1. Последовательные переделки сигнального значения дифференцировочных стимулов
4. Глава 8 ПОНЯТИЯ О СИСТЕМЕ УДОБРЕНИЙ И ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ СИСТЕМЫ УДОБРЕНИЯ В СЕВООБОРОТЕ
5. ПРИМЕНЕНИЕ БЕСПОДСТИЛОЧНОГО НАВОЗА КАК СОСТАВНАЯ ЧАСТЬ СИСТЕМЫ УДОБРЕНИЯ Основы системы удобрения
6. Ценотическая система Ценотическая система — что это такое?
7. 3.3.3. формирование «систем» дифференцировочных условных рефлексов
8. Система полива
9. 14.6. ИНТЕГРИРУЮЩИЕ СИСТЕМЫ
10. 14.4. КРОВЕНОСНАЯ СИСТЕМА
11. УСТОЙЧИВОСТЬ БОЛОТНЫХ СИСТЕМ
12. Система освещения
13. Физиология вегетативной нервной системы