Конъюгация с глутатионом и цистеином. 

Реакции конъюгации восстановленного глутатиона (трипептид, состоящего из глицина, цистеина и глутаминовой кислоты) с электрофильными субстратами катализируют ферменты глутатион^-трансферазы (GST). Механизм, с помощью которого глутатион^-трансфераза усиливает скорость конъюгации, состоит в депротонировании восстановленного глутатиона. В этой реакции принимает участие тирозинат Tyr-O- , расположенный в активном центре фермента. На рисунке представлена типичная реакция, катализируемая глу- татион^-трансферазой:

N0 2              N02

1 -хлор-2,4-динитробензол

Эти ферменты обнаружены в большинстве тканей, а именно в печени, почках, тонком кишечнике, легких и т.д. 95% от общего содержания фермента локализовано в цитоплазме и около 5% - в эндоплазматическом ретикулуме. Хотя GST обнаружены практически во всех тканях организма млекопитающих, максимальная их активность обнаружена в печени. В этом органе GST

составляет до 10% общего количества цитозольных белков. глутатион-S- трансферазы представлены семейством мультифункциональных изоферментов, которые способствуют процессам детоксикации, используя различные механизмы, включая 1) каталитическую инактивацию широкого спектра ксенобиотиков через конъюгацию с восстановленным глутатионом; 2) некаталитическое связывание определенных ксенобиотиков; 3) восстановление липид- и ДНК-гидропероксидов через экспрессию активности глутатионперок- сидазы 2 (селеннезависимой).

Субстраты для глутатионовой конъюгации можно разделить на две группы: 1) достаточно электрофильные для осуществления прямой конъюгации, 2) требующие активации до реакции конъюгации.

Глутатион^-трансфераза играют важную роль в детоксикации широкого спектра ксенобиотиков: фосфорорганических инсектицидов, гербицидов, пестицидов, афлатоксина В, бенз[а]пирена, многих химиотерапевтических препаратов.

Активность глутатион^-трансфераз индуцируется при поступлении в организм различных ксенобиотиков. В подавляющем большинстве случаев взаимодействие ксенобиотиков с глутатионом приводит к их детоксикации.

В результате в реакции конъюгации с глутатионом из организма выделяется метаболит в связанной с N-ацетилцистеином форме (меркаптуровые кислоты). Аналогичным образом происходит взаимодействие ксенобиотиков с цистеином и ацетилцистеином:

N-ацетилцистеин бензоилхлорид              Бензилмеркаптуроеая              кислота

Меркаптуровые кислоты образуются в организме при введении животным некоторых ароматических углеводородов и галоген- или нитропроизводных алифатических и ароматических углеводородов.Меркаптуровые кислоты являются S-арил- или S-алкил- N-ацетилцистеинами.

Образование их многоступенчато. В результате цепи ферментативных реакций образуются премеркаптуровые кислоты, выделяющиеся с мочой. При обработке мочи минеральной кислотой (in vitro) получается меркаптуро- вая кислота.

Непосредственное образование в организме самой меркаптуровой кислоты имеет место при замещении лабильного атома галоида или нитрогруппы углеводорода. Возможно образование и других типов меркаптуровых кислот при биотрансформации некоторых серосодержащих ароматических соединений, а также бромалканов.