Ацетилирование.

Это основной путь биотрансформации для ароматических аминов или ксенобиотиков, содержащих гидразогруппу (R-NH-NH2), которые превращаются в ароматические амиды (R-NH-COCH3) или гидразиды (R-NH-NH-COCH3), соответственно.

Первичные алифатические амины редко подвергаются N-ацетилированию за исключением цистеиновых конъюгатов, образующихся из глутатионовых, которые, в свою очередь, путем N- ацетилиро-вания в почках превращаются в меркаптуровую кислоту. Многие N-ацетилиро-ванные метаболиты менее, чем исходные соединения, растворимы в воде. Однако в отдельных случаях, например, для изониазида, N- ацетилирование облегчает экскрецию метаболитов с мочой.
Реакция N-ацетилирования катализируется ферментами, называемыми N-ацетилтрансферазы и требует присутствия ацетил-кофермента А (ацетил- КоА) в качестве кофактора. Реакция протекает в два последовательных шага. Первым этапом ацетильная группа КоА переносится к цистеиновому остатку внутри активного центра фермента с высвобождением кофермента А:
E-SH + K0A-S-COCH3 ^ E-S-COCH3 + KoA-SH Вторым шагом ацетильная группа переносится с ацетилированного фермента на аминогруппу субстрата:
R-NH2 + E-S-COCH3 ^ R-NH-COCH3 + E-SH

Для сильноосновных аминов скорость N-ацетилирования определяется первым шагом, тогда как для слабоосновных - вторым. В определенных случаях N-ацетилтрансферазы могут катализировать реакцию О-ацетилирова- ния. N-ацетилтрансферазы это цитозольные ферменты, которые были обнаружены в печени и многих других тканях у большинства видов млекопитающих, за исключением лис и собак, неспособных к N-ацетилированию ксенобиотиков.
У кроликов, мышей экспрессируется две формы N-ацетилтрансферазы, обозначаемых NAT1 и NAT2. Они являются близкими по первичной структуре (79-95% гомологии аминокислотной последовательности, в зависимости от вида). У всех белков в активном центре присутствует цистеин (Cys68). Оба белка кодируются генами, не содержащими интронов.

Гены NAT хотя и расположены на одной хромосоме, но регулируются независимо друг от друга. NAT1 экспрессируется в большинстве тканей организма, тогда как NAT2, по-видимому, только в печени и кишечнике. Эти ферменты отличаются по субстратной специфичности, хотя и имеется перекрывание. Субстратами NAT1, являются парааминосалициловая кислота, парааминобензойная кислота, сульфаметоксазол. Субстраты NAT2 включают изониазид, гидралазин, сульфаметазин, дапсон. Некоторые ксенобиотики, например, 2-аминофлуо- рен одинаково хорошо метаболизируются обоими ферментами.
Серия клинических наблюдений, проведенных в 50-х годах XX века, установила существование у человека т.н. «медленных»» ацетиляторов антитуберкулезного препарата изониазида. Встречаемость этого фенотипа довольно высокая на Среднем Востоке (около 70% в Египте и Саудовской Аравии), средняя в Европе, на Кавказе, в Америке и Австралии (около 50%), низкая в азиатской популяции (менее 25% в Китае, Японии, Корее). В настоящее время варианты по статусу ацетилирования описаны и у человека и у животных. «Медленные» ацетиляторы, которые к тому же дефицитны по
глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназе, особенно склонны к гемолизу под действием определенных сульфаниламидов.
Не только уксусная кислота, но и другие органические кислоты способны превращаться в организме в активную форму, вступая во взаимодействие с КоА (жирные кислоты, карболовая кислота, бензойная кислота, фе- нилуксусная кислота и др.). В этой форме вещества вступают в реакцию взаимодействия с соединениями, содержащими аминогруппу (глицином, глу- таматом), с образованием конъюгатов. Так, известно, что при поступлении в организм бензойной кислоты с мочой выделяется гиппуровая кислота. Гип- пуровая кислота представляет собой конъюгат бензойной кислоты с глицином. В данном случае эндогенная молекула глицина выступает в качестве акцептора, с которым связывается бензойная кислота, активированная КоА.

<< | >>

↑

Источник: М.Н. Аргунов, B.C. Бузлама, М.И. Редкий, С.В. Середа, С.В. Шабунин. ВЕТЕРИНАРНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ С ОСНОВАМИ ЭКОЛОГИИ. 2005

Еще по теме Ацетилирование. :

- Ветеринарная микробиология и иммунология - Ветеринарная офтальмология - Ветеринарная паразитология‎ - Ветеринарная фармакология и токсикология - Ветеринарная хирургия - Ветеринарное акушерство и гинекология - Клиническая и лабораторная диагностика в ветеринарии - Патанатомия и патфизиология животных - Физиология животных -

- Биология - Ветеринария - Взаимоотношения животных - Все животные - Геология - Зоопсихология - Коровы - Кошки - Лечение животных - Лошади - Насекомые - Науки о Земле - Опасные растения и животные - Растительный мир - Редкие животные - Сельское хозяйство - Собаки - Экология -