Сульфатная конъюгация. 

Реакция катализируется группой ферментов сульфотрансфераз, обнаруженных в печени, почках, кишечнике, легких, мозге. Кофактором реакции служит 3,-фосфоаденозин-5,-фосфосульфат (ФАФС). Сульфатная конъюга-

3

ция включает перенос SO от ФАСФ к ксенобиотикам. Процесс взаимодействия эндогенных сульфатов с ароматическими аминами, алифатическими спиртами и фенолами проходит в несколько этапов. На первом этапе образуется активная форма сульфата - 3-фосфоаденазин^-фосфосульфат (ФАФС), который в организме синтезируется из АТФ и неорганического сульфата Далее происходит перенос сульфогруппы ФАФС на молекулу-акцептор (фенол, стероиды и др.) с помощью сульфотрансфераз.

Сульфатная конъюгация алифатических спиртов и фенолов протекает по следующей схеме:

R-OH + ФАСФ ^ R-O-SO3H + ФАФ Субстраты для реакции не ограничиваются спиртами и фенолами, которые часто являются продуктами реакции 1-й фазы. К ксенобиотикам, не требующим предварительной активации ферментами 1-й фазы относятся первичные и вторичные спирты, желчные кислоты, катехолы, определенные ароматические амины, например, анилин и 2-аминонафтален, конъюгирующие с ФАСФ с образованием соответствующих сульфаматов:

N-гидроксиариламины также являются субстратами для сульфотрансфераз. Во всех случаях реакция включает нуклеофильную атаку атомов кислорода или азота на атом серы в ФАСФ с расщеплением фосфосульфатной связи.

Сульфатазы присутствуют и в эндоплазматическом ретикулуме и в лизосо- мах, где преимущественно гидролизуют сульфаты эндогенных соединений. Некоторые сульфатные конъюгаты подвергаются дальнейшей биотрансформации. Сульфатирование благоприятствует дейодированию тироксина и трийодтирозина и может определять скорость элиминирования тиреоидных гормонов.

Относительно низкая концентрация ФАСФ в клетке (около 75мкм, для сравнения - концентрация УДФ-глюкуроновой кислоты составляет около 350мкм) ограничивает возможности сульфатной конъюгации ксенобиотиков. Поэтому при высоких токсических нагрузках это приводит к переключению метаболизма на другие пути, в частности в сторону образования Р-глюкуро-

нидов. В целом этот путь биотрансформации представляется высокоспецифичным, но низкоемким. Ряд соединений одновременно являются субстратами и для сульфотрансфераз и для УДФ-глюкуронозилтрансфераз, при этом выбор пути метаболизма может зависеть от концентрации субстрата, доступности кофакторов и т.д. Например, относительное содержание продуктов метаболизма ацетаминофена зависит от дозы препарата: при низких дозах преобладают сульфатные конъюгаты, а с увеличением дозы происходит насыщение метаболического пути и, возможно, за счет ингибирования активности сульфотрансфераз, снижение относительного количества сульфатных конъюгатов по сравнению с глюкуроновыми.

Обнаружены множественные формы сульфотрансфераз, которые являются членами одного семейства, которое подразделяется на ряд подсемейств: 1А, 1В, 1C, 1Е, 2А, 2В и 3А исходя из гомологии аминокислотной последовательности. Так как номенклатура индивидуальных форм ферментов не разработана окончательно, поэтому иногда сульфотрансферазы подразделяют на 5 классов исходя из субстратной специфичности: арилсульфотрансферазы - сульфатируют большое количество фенольных ксенобиотиков; алкоголь- сульфотрансферазы - метаболизируют первичные и вторичные спирты, включая неароматические гидроксистероиды; эстрогенсульфотрансфераза - ароматические гидрооксистероиды; тирозинсульфотрансфераза - тирозин метиловые эфиры, желчные кислоты.

В целом, сульфатирование эффективно снижает фармакологическую и токсикологическую активность ксенобиотиков. Однако в некоторых случаях сульфатирование увеличивает токсичность чужеродных соединений, поскольку отдельные сульфатные конъюгаты химически нестабильны и деградируют, формируя сильные электрофильные соединения. Сульфатная конъюгация является необходимым этапом активации многих проканцерогенов, таких как ацетиламинофлуорен, ариламины, эстрадиол и

др. Многие N-гидрок-сиариламины и гидроксамовые кислоты обладают мутагенным эффектом в присутствии сульфотрансферазной активности. Для детектирования мутагенного эффекта важно, что сульфатирование имеет место внутри клеток-мишеней, поскольку сульфатные конъюгаты из-за своего заряда не могут проникнуть сквозь клеточные мембраны.

Таким образом, сульфатная конъюгация, является системой с «высоким сродством, но малой мощностью», глюкуроновая конъюгация, напротив - с «малым сродством, но высокой мощностью».