ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕТРОВИРУСОВ

Семейство Retroviridae - большая группа РНК-содержащих вирусов, поражающих позвоночных. Характерная особенность вирусов - наличие в составе вирионов РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратной транскриптазы), обеспечивающей синтез ДНК на матрице ви- рионной РНК.

обратный).

Название семейства Retroviridae предложил в 1973 г. W.Parks. Оно происходит от англ. reverse transcriptase - обратная транскриптаза (фермент, входящий в состав вириона ретро- вирусов). Ретровирусы выделены в отдельное семейство в 1974 г. К семейству ретровирусов относятся возбудители лейкоза КРС , лейкемии и саркома кошек, лейкоза птиц, ретикулоэн- дотелиоза птиц, аденоматоза, висны-маэди, артрита-энцефалита коз, инфекционной анемии лошадей и заболеваний морских свинок, мышей, крыс, гиббонов, шерстистых обезьян. Все представители семейства имеют следующие признаки: наличие липидной оболочки и сердцевины; характерную морфологию; наличие обратной транскриптазы (РНК-зависимой ДНК-полимеразы), внутри вириона - геном в виде 1-нитчатой линейной РНК, которая образует комплекс, состоящий из 2-х идентичных субъединиц (около 3 ИД каждая), репликация происходит стадию образования 2-нитчатого ДНК-провируса; интеграция ДНК-провируса с клеточным геномом; осуществление транскрипции клеточной РНК-полимеразой; созревание вирионов путем почкования на клеточных мембранах. О принадлежности агента к ретровирусам судят по его морфологии, физическим и химическим свойствам (плотность вириона 1,15-1,19 г/см3, сердцевины 1,21-1,2 г/см3, нуклеотида 1,26-1,31 г/см3; наличие 60-70S РНК, наличие обратной транскриптазной активности), чувствительности репликации к ингибиторам синтеза ДНК в первые 4-6 ч после заражения.

К настоящему времени ретровирусы обнаружены у всех основных таксонов позвоночных и даже беспозвоночных (ленточные, глисты, дрозофила).

Таблица XI. 1. Основные характеристики некоторых ретровирусов. Обозначе

ние Вирус Источник Общая характеристика Онко

ген Происхожде ние онкогена AEV Эритробластоза птиц Курица С, X, Д, 4 + ДНК курицы ALV Лекоза птиц Курица C,N или X,R,2 - - AMV Миелобластоза птиц Курица С, X, Д, 4 + ДНК курицы BLV Лейкоза КРС Корова С, X, R, 3 +? Вирусный FeLV Лейкоза кошек Кошка C,N или X,R,2 - - FeSV Саркомы кошек Кошка С, X, Д, 5 + ДНК кошки HTLV Лейкоз человека шт.1 Человек С, X, R, 3 +? Вирусный HTLV Лейкоз чел. шт. II Человек С, X, R, 3 - - RAV-O Асс. с RSV, шт. О Курица С, X, R, 1 - - RSV Саркомы Рауса Курица С, X, R, 5 + ДНК курицы

примерно 8 нм. В сердцевине различают капсулу сердцевины, имеющую икосаэдральное строение, и нуклеоид. У ретровирусов типа С нуклеоид находится в центре вириона, в вирионах типов В и D он расположен эксцентрично. Плавучая плотность вирионов в сахарозе составляет 1,16-1,18 г/см3. Вирусы чувствительны к жирорастворителям и детергентам, относительно устойчивы к УФ облучению.

Геном ретровирусов в отличие от такового всех других известных вирусов диплоиден и представлен 2-мя идентичными молекулами плюс-РНК, соединенньми водородными связями в области 5'-концов. Каждая РНК полиаденилирована на 3'-конце и кэпирована на 5 - конце. Геномная РНК ретровирусов состоит из четырех основных генов: (5-3), gag, pro, pol и env, кодирующих соответственно внутренние вирионные белки, протеазу, обратную транс-, криптазу и гликопротеины наружной оболочки вирионов. Геном ряда ретровирусов содержит также гены, кодирующие неструктурные белки, которые играют важную роль в репликации вирусов. Некоторые ретровирусы содержат клеточные гены (онкогены), играющие ключевую роль в индукции неопластической трансформации клеток. Вирионная РНК ретро- вирусов не обладает инфекционностью,

В вирионах ретровирусов обнаружено 6-7 белков.

Размножение ретровирусов происходит в цитоплазме и ядре клетки. Вирионы ретровирусов проникают в клетку путем слияния липопротеидной оболочки с плазматической мембраной клетки, а также в результате эндоцитоза. В цитоплазме клетки происходит синтез ДНК на матрице вирионной РНК с помощью обратной транскриптазы. Синтез ДНК индуцируется клеточной транспортной РНК, которая служит затравкой (праймером). Синтезированная 2-спиральная линейная ДНК (провирус) на концах имеет длинные концевые повторы (LTR), необходимые для встраивания в клеточную ДНК и функционирования провирусной ДНК. Провирусная ДНК транспортируется в ядро, превращается в ковалентно замкнутую кольцевую форму и встраивается в геном клетки с помощью вирусной интегразы. Вирусная ДНК встраивается во многие участки клеточной ДНК, реплицируется вместе с ней и передается дочерним клеткам.

Синтез вирусспецифических РНК происходит на матрице провирусной ДНК, встроенной в клеточный геном, с помощью клеточной ДНК-зависимой РНК-полимеразы II. Синтезированные РНК транспортируются в цитоплазму клетки, где они направляют синтез вирусспецифических белков, а также участвуют в формировании вирионов, что происходит в период их почкования от клеточной мембраны, в которую включены гликопротеины.

Международным комитетом по таксономии вирусов в 1990 г. было отменено деление семейства Retroviridae на 3 подсемейства: Oncovirinae; Spumavirinae; Lentivirinae. Теперь оно подразделяется на семь родов: ретровирусы типа В млекопитающих, ретровирусы типа С млекопитающих, ретровирусы типа D, ретровирусы типа С птиц, пенящие вирусы (Spumavirus, от лат. spuma - пена), ретровирусы лейкоза крупного рогатого скота и Т-кпеточного лейкоза человека, лентивирусы (Lentivirus, от лат. lenti - медленный). 1.

Род ретровирусов типа В млекопитающих. Включает вирусы опухолей молочных желез мышей. В вирионах обнаружено 7 белков с мол.м. 10-52 кД. Геном состоит из 10 тыс. нуклеотидов, имеется дополнительный ген orf. Длина LTR 1300 пар нуклеотидов. 2.

Род ретровирусов типа С млекопитающих. Включает 3 подрода: вирусы типа С млекопитающих (вирусы саркомы и лейкоза кошек, вирус лейкоза гиббонов, вирусы типа С свиней и морских свинок, вирус саркомы шерстистых обезьян); вирусы ретикулоэндотелио- за (вирус ретиколоэндотелиоза птиц); вирусы типа С рептилий (ретровирус гадюк). Типичным представителем рода является вирус лейкоза мышей. В вирионах обнаружено 7 белков с мол.м. 10-70 кД. Геном состоит из 8,3 тыс. нуклеотидов, длина LTR - 600 пар нуклеотидов. В геноме многих представителей рода имеется онкоген. 3.

Род ретровирусов типа D. Включает вирус обезьян Мезон-Пфайзер (прототипный вирус), ретровирусы беличьих обезьян и лангустов. В вирионах обнаружено 6 белков с мол.м. 10-70 кД. Геном состоит из 8 тыс. нуклеотидов, длина LTR - 350 пар нуклеотидов. 4.

Род ретровирусов типа С птиц. Включает вирусы лейкоза (прототипный вирус) и саркомы птиц. В вирионах обнаружено 7 белков с мол.м. 10-85 кД. Геном состоит из 7,2 тыс. нуклеотидов, длина LTR - 350 пар нуклеотидов. В геноме имеется онкоген. 5.

Род Spumavirus. Включает пенящие вирусы человека (прототипный вирус) и обезьян, синцитиальные вирусы КРС и кошек. Геном состоит, примерно, из 11 тыс. нуклеотидов, длина LTR - 1150 пар нуклеотидов.

Род ретровирусов лейкоза КРС и Т-клеточного лейкоза человека. Включает вирус лейкоза КРС (прототипный вирус), вирус Т-клеточного лейкоза человека типов 1 и 2 и вирус Т-клеточного лейкоза обезьян. В вирионе 6 белков с мол.м. 16-60 кД. Геном состоит из 8,3 тыс. нуклеотидов; имеются 2 дополнительных гена (tax, rex), продукты которых участвуют в синтезе и процессинге вирусной РНК. Длина LTR - 550-750 пар нуклеоидов.

7. Род Lentivirus. Включает 5 подродов: 1. Вирусы иммунодефицита приматов (вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 и 2, вирус иммунодефицита обезьян); 2. Лентивирусы овец и коз (вирус висна-маэди, вирус артрита-энцефалита коз); 3. Лентивирусы лошадей (вирус инфекционной анемии); 4. Лентивирусы кошек (вирус иммунодефицита кошек); 5. Лентивирусы КРС (вирус иммунодефицита КРС). Типичный представитель рода - ВИЧ типа 1. В вириоиах 6 белков с мол.м. 7-120 кД. Геиом состоит из 9,2 тыс. нуклеотидов, длина LTR - 600 пар нуклеотидов. В геноме ВИЧ несколько дополнительных генов, продукты которых участвуют в регуляции синтеза и процессинге вирусной РНК.

Появилось большое количество выделенных неонкогеиных оикорнавирусов. Роль их в возникновении и развитии неопластических заболеваний неясна. Но сам факт их существования интересен. Поэтому выяснение их роли и механизмов взаимодействия с организмом несомненно помогает иам приблизится к пониманию природы неопластических процессов.

Гипотезы вирусного канцерогенеза. Чтобы объяснить присутствие онкор-навирусов типа А, В и С в клетках организма и их роль, выдвинуто несколько гипотез, некоторые из них основываются на взаимоисключающих положениях.

Гипотеза онкогена Хюбнера и Тодаро (1969 г.). Авторы предложили общую гипотезу вирусного канцерогенеза, согласно которой клетки большинства, если не всех позвоночных, несут вертикально (наследственно) передаваемую информацию РНК-содержащего вируса типа С и онкогена, который трансформирует нормальную клетку в опухолевую.

Представление о клеточном происхождении онкогена согласуется с провирусной гипотезой Темина. В 1965 г. Г. Темин предложил гипотезу о синтезе ДНК на матрице РНК. В 1970 г. гипотеза подтверждена экспериментально. ДНК-копии оикорнавирусов встраиваются в ДНК клеток и передаются потомству.

Опухолеродный вирус может действовать на клетки двояко. В 1-м случае вирус или вирусный геном осуществляет “запуск” трансформационного процесса, но не участвует в его поддержании (гипотеза “запуска”); во 2-м случае - для возникновения и поддержания трансформированного состояния клетки необходимо присутствие вирусного генома (гипотеза “присутствия”). Предпочтение отдаётся 2-му варианту, поскольку должен существовать надёжный механизм закрепления вирусного генома в клетке. Таким механизмом может быть физическая интеграция вирусной ДНК с ДНК хромосом, как это показано для вирусов полиомы и аденовирусов. Сходный механизм можно предполагать и для РНК-содержащих вирусов путём синтеза ДНК-провируса с помощью обратной транскриптазы. Для объяснения того, как интегрированный вирусный геиом поддерживает трансформацию, предложены две гипотезы: гипотеза положения и гипотеза функционирования. Согласно первой гипотезе, вирусный геном занимает в клеточном геноме такое положение, при котором нарушается контроль клеточного деления, функционирование вирусного генома в этом случае необязательно. Согласно второй, не вирусный геном, а его продукты ответственны за поддержание трансформации.

По-видимому, более обоснована гипотеза функционирования. По существующим представлениям, трансформационные изменения клетки возникают и поддерживаются за счёт строго определённых, а ие любых вирусиндуцированных белков. Геи, ответственный за синтез такого белка, можно обозначить как “раковый” геи, или онкоген, а его продукт - как раковый, или онкогенный, белок. Следовательно, гипотеза присутствия и функционирования может быть конкретизирована в виде гипотезы онкогена.

Гипотеза, согласно которой оикориавирусам отводится положительная роль в защите организма от злокачественного роста, принадлежит Хиршгорну и сотр. (1973). Согласно этой гипотезе, латентные онкогенные вирусы, персистирующие в нормальном организме, по-видимому, чаще предохраняют организм от развития и отторжения последних, чем ин дуцируют злокачественный рост, т.е. симбиоз между РНК-вирусом и макроорганизмом, выработанный в процессе эволюции, играет, вероятно, положительную для организма роль.

Ретровирусы обладают диплоидным геномом, который имеет следующие участки: 1) R - короткий прямой концевой повтор 20-80 нуклеотидов, он необходим для репликации; 2) U5 - i участок уникальной последовательности нуклеотидов между R и PBS, обьино 80-100 оснований; 3) PBS - участок, комплементарный РНК, служащий затравкой при синтезе (-)цепи ДНК ретровируса, область комплементарности этого участка 11-24 нуклеотида. Участок PBS также необходим для репликации; 4) L - нетрансплантируемый, или лидерный участок. Он содержит сигнал, необходимый для упаковки РНК в вирион, а также сигнал для сплайсинга; 5) ген gag.(2 тыс. оснований -Т.О.) кодирует внутренние структурные белки вириона; 6)

ген pol (3 Т.О.) кодирует полипептиды, обладающие ревертазной (РНК-зависимой, ДНК- полимеразной), специфической РНК-азной (РНКаза Н) и ДНК-эндонуклеазной активностями; 7) ген evn (2 Т.О.) кодирует поверхностные белки вириона, по крайней мере, один из них является гликопротеидом; 8) РРТ -участок, богатый пуринами. В этом месте начинается синтез (+)ннти ДНК вируса; 9) U3- уникальный участок между РРТ и R (0,2 -1 Т.О.). Содержит участки инициации и терминации транскрипции. Гены gag, pol, evn б необходимые для размножения вируса, называют репликативными. Средн ретровирусов широко распространены дефектные вирусы. Если вирус потеряет репликативные гены gag, pol, evn, то все равно может существовать и размножаться, если в клетке присутствуют продукты генов. Обычно эти продукты поставляют другой полноценный (недефектный) вирус, который называют вирусом-помощ-ником. Кроме указанных репликативных (gog, pol, evn) генов, многие онко- генные (трансформирующие) вирусы содержат дополнительные гены one. Обьино приобретение дополнительных генов сопровождается утратой части (или целиком) одного из репликативных генов полноценного вируса, поэтому трансформирующие вирусы в подавляющем большинстве случаев являются дефектными.

Экспрессия различных генов ретровирусов осуществляется различными путями. Ретро- вирус, связываясь со специфическим рецептором на мембране клетки, проникает внутрь. Там с помощью ревертазы на геномной РНК синтезируется ДНК вируса, которая интегрирует в ДНК клетки. ДНК-овую форму ретровируса называют провирусом, который может быть интегрированным или неинтегрированным. Интегрированный провирус по многим показателям ведет себя, как нормальные гены клетки, и передается потомкам клетки по закону Менделя. Если интеграция вируса произошла в герминальные клетки (клетки зародышевого пути, из которых в дальнейшем формируются сперматозоиды и яйцеклетки), то этот вирус будет передаваться по наследству дочерним особям и, следовательно, станет эндогенным. Поэтому, правильнее говорить о передаче по наследству эндогенного провируса, а не вируса. Интегрированный провирус начинает экспрессироваться, в результате чего в клетке образуются различные виды вирусных РНК и белков. После того, как в клетке образуется достаточное количество геномных РНК и необходимых вирусных белков, образуются вирионы, которые выделяются из клетки путем почкования, и, таким образом, жизненный цикл ретровируса замыкается. Обьино ретровирус не убивает клетку, как большинство других вирусов, а продолжает мирно сосуществовать до её смерти.

Две стадии в жизненном цикле ретровирусов (синтез ДНК на матрице РНК и интеграции провируса) уникальны для ретровирусов и имеют большое значение для понимания механизмов ретровирусного канцерогенеза.

Основная масса ретровирусов эндогенного происхождения, и они повсеместно распространены; любое животное или человек уже от рождения несет в себе ретровирусные последовательности. Однако, каждое животное и человек не обречены на гибель от рака, так как основная масса ретровирусов не обладает онкогенными свойствами. Эндогенные провирусы наиболее подробно изучены у кур. Локализация эндогенных провирусов специфична для определения пород кур; например, в геноме породы бурых леггорнов описаны 6 локусов эндогенных провирусов, тогда как в геноме кур породы итальянская куропатчатая не обнаружены последовательности, родственные лейкозу птиц. Эндогенные провирусы не являются строго необходимыми элементами генома. Однако имеются примеры участия их в жизнедеятельности организма хозяина. В частности, экспрессия гена env эндогенных провирусов кур ведет к синтезу поверхностного гликопротенда, способного взаимодействовать с экзогенным вирусом подгруппы Е и, следовательно, к созданию резистентности организма к инфекции собственным экзогенным вирусом.

По онкогенным потенциям ретровирусы можно разделить на группы: 1.

Неонкогенные вирусы. К ним относится подавляющее большинство эндогенных вирусов. Они защищают организм от инфицирования онкогенными вирусами. К этой группе относятся как полноценные, так и дефектные вирусы. 2.

Вирусы лимфоцитарных лейкозов. Эго слабоонкогенные вирусы, которые в культуре клеток размножаются без видимых последствий, а у части чувствительных животных после скрытого периода (несколько месяцев, вплоть до года) вызывают большей частью лейкозы. Типичные представители - вирусы лейкоза птиц (ALV) и вирусы лейкоза мышей (Мо- MuLV, GrMnLv и др.) Эти вирусы обычно недефектны по репликации. 3.

Вирусы острых лейкозов. В эту группу входят вирусы, обладающие средними и сильными онкогенными потенциями. In vitro эти вирусы не трансформируют фибробласты, но часто трансформируют клетки других типов, a in vivo у значительной части (вплоть до 100%) чувствительных животных после короткого или среднего латентного периода (от 2-х нед до нескольких месяцев) вызывают различные виды лейкозов. Вирусы этой группы бывают как дефектными, так и недефектными. К ним относятся вирусы, индуцирующие фокусы на селезенке (SFFV), I и II типы вируса лейкоза человека (HTLV-I и HTLV-II - см. вирусы СПИД) и др. Основное отличие этих вирусов от 4-й и 5-й групп высокоонкогенных ретровирусов заключается не в степени онкогенности, а в механизме индукции опухолей. 4.

Вирусы острых лейкозов 1 типа. Высокоонкогенные вирусы, за редким исключением, трансформируют фибробласты или другие типы клеток in vitro, a in vivo - почти у 100% чувствительных животных вызывают различные виды лейкозов после короткого латентного периода. Все известные вирусы этой группы дефектны. Типичные представители - вирус лейкоза мышей HB-MuLV, миелоцитоза птиц МС-29, эритробластоза птиц AEV и др. 5.

Вирусы саркомы. К ним относятся высокоонкогенные представители, которые трансформируют фибробласты in vitro, a in vivo практически у всех чувствительных животных вызывают после короткого латентного периода различные виды неоплазий, в основном саркомы. За исключением вируса саркомы Рауса (а также близкородственных вирусов), все вирусы этой группы также по репликации дефектны. Кроме этого вируса, сюда относятся вирусы саркомы птиц (FuSV), саркомы мышей (Mo-MuSV, HA-MuSV) и др.

Вирусы 4 и 5 групп очень близки между собой как по строению, так и по способу индукции опухолей; их обычно объединяют в одну группу трансформирующих вирусов, обладающих онкогенностью благодаря присутствию у них особого гена one (онкогена), имеющего много разновидностей, действие этих генов приводит к возникновению опухолей. Онкогены трансформирующих вирусов имеют не вирусное, а клеточное происхождение, и были захвачены ретровирусом из клеточного генома в результате рекомбинации. Практически все вирусы лимфоцитарных лейкозов мышей содержат вирусы типа MCF (это название они получили за способность вызывать на фибробластах норки цитопатические фокусы; вирусы содержат ген env, очень похожий на таковой у вирусов LFSV ( 3 группа), обладающих высокой онкогенностью и вызывающих рак.

К 1-й группе относят ретровирусы, не обладающие онкогенными потенциями, однако это не совсем точно, так как, рекомбинируя между собой или с другими ретровирусами, эти вирусы могут внезапно приобрести онкогенность. Основная причина, обусловливающая этот эффект, связана, по-видимому, с изменившейся эффективностью репликации вируса. Суще ствуют некоторые неонкогенные ретровирусы, которые отличаются от неонкогенных вариантов лишь двумя признаками: структурой участка U3 и эффективностью репликации. Неон- когенный вирус размножается значительно хуже онкогенного. Поскольку область U3 определяет эффективность экспрессии вируса, можно предположить, что эти 3 фактора (онко- генность, эффективность репликации, область U3) связаны между собой. Основное отличие неонкогенных вирусов от онкогенных заключается в том, что неонкогенные вирусы плохо размножаются. Во многих случаях появление онкогенности у неонкогенного вируса связано с рекомбинациями или (реже) мутациями в области генов gag, pol и особенно env.

Сборная 3-я группа вирусов - вирусы лейкозов тип 1, трансформирует клетку разными путями. Единственное, что объединяет вирусы острых лейкозов и отличает их от трансформирующих, - это отсутствие в их составе клеточных онкогенов. Вирусы острых лейкозов 1 типа можно разбить на 2 подгруппы. К 1-й можно отнести вирусы, онкогенность которых связана, по-видимому, с присутствием у них особого вирусного гена X, отсутствующего у других ретровирусов. Это вирус лейкоза КРС (BLV), I и II тип вируса лейкоза человека (HTLV-I HTLV-II). Ко 2-й относят вирусы, формирующие фокусы на селезенке. Эти вирусы (SFFV) обладают высокой онкогенностью, не уступающей тран-сформирующим вирусам. В составе SFFV не найдены участки клеточного происхождения, ответственные за онкогенные потенции этих вирусов. Участок с геном env определяет онкогенную потенцию.

Возбудители ряда неопластических заболеваний животных (род ретровирусов типа В, С млекопитающих, типа D и С птиц) имеют необычные для других вирусов принципиальные особенности репликяиии (репликация РНК-содержащего вируса через стадию ДНК- провируса, интегрирующего с клеточным геномом); имеют уникальную экологическую характеристику, позволяющую вирусам существовать в геноме клетки хозяина в форме ДНК- провируса н распространяться вертикально не инфекционным, а генетическим путем, подобно обычным клеточным генам (эндогенные вирусы). Такие вирусы, по-видимому, принимают участие в нормальных клеточных процессах. Установлено их принципиальное сходство с бактериальными транспозонами. Для оикорнавирусов в отличие от других ретро- вирусов характерна способность размножаться в клетке, за редким исключением не повреждая её жизнеспособности. Роды онковирусов В и С в основном состоят из онкогенных пред- ствителей; род D включает экзогенные и эндогенные вирусы, но не обладающие онкогенностью. Род онковирусов С делится на подроды. Из большого числа представителей подсемейства Oncovirinae в ветеринарной практике приходится встречаться с лейкозом кошек (FeLV), лейкозом и саркомой птиц (ALSV), ретикулоэндотелиозом птиц (REV) и лейкозом КРС. В вирионе любого типа различают: наружную липидосодержащую мембрану; расположенные на поверхности мембраны отростки (spike), заканчивающиеся закруглениями - головками (knobe); расположенный под мембраной внутренний слой, плотно прилегающий к наружной мембране; находящуюся внутри вириона сердцевину (core), в которой различают капсулу сердцевины и нуклеотид. Вирионы всех онковирусов построены по этому принципу, но отличаются деталями. По строению сердцевины онковирусы делятся на 3 типа: С, В, D. Вирионы типа С (диаметр около 100 нм) имеют крупную (74-80нм) центрально расположенную сердцевину. У вирусов типа С млекопитающих и вирусов ретикулоэндотелноза птиц капсула сердцевины практически сливается с нуклеоидом; у вирусов лейкоза и саркомы птиц (ВЛПС) капсула сердцевины видна более четко. Вирионы типов В и D имеют эксцентричный круглый (у типа В) или цилиндрический (у типа D) нуклеоид и четко выраженную капсулу сердцевины.

Таким образом, вирионы типа С отличаются от вирионов типов В и D по морфологии сердцевины; вирионы типов В и D - по строению наружной оболочки и по форме нуклео- ида. Вирионы типа А являются незрелыми формами вирионов типов С, В и D.

Культивирование. Онковирусы можно культивировать на животных и в культуре кле- > ток. Обычно на животных культивируют онковирусы, обладающие четко выраженной онко- генностью для своих хозяев. Вирус, как правило, содержится в опухолевых тканях, а также в плазме крови зараженных животных. Онковирусы хорошо накапливаются в перевиваемых хронически зараженных культурах клеток, которые постоянно продуцируют вирус. Причем обязательное условие активной репродукции - размножение клеток, поэтому такие вирусы всегда культивируют в среде, содержащей сыворотку эмбриона коровы. Активно размножающиеся онковирусы могут накапливаться в высокой концентрации. Так, в 1 мл плазмы цыплят, зараженных вирусом миелобластоза, может содержаться до 1012 вирионов (около 1 мг по массе). В культуральной жидкости стационарных клеточных культур накапливается от 108,5 до 109,5 вирионов в 1 мл. Родственные связи между онковирусами устанавливаются по внутренним белкам вириона. Главный внутренний белок (ГВБ) онковирусов, из которого построена капсула сердцевины вириона РЗО у вирусов типа С мышей и вирусов ретикуло- эндотелиоза птиц, общий. Все вирусы типа С мышей имеют очень близкий по АГ свойствам РЗО и отличаются от вирусов типа С кошек (FeLV); вирусов типа С обезьян (SSV1, CALV), вирусов типа С крыс; вирусов типа С хомяков; вирусов типа С свиней; вирусов типа С группы RDI 14/BEV. Однако вирус бычьего лейкоза имеет ГВБ, отличающийся от ГВБ всех других известных вирусов. Все вирусы типа С птиц (вирусы лейкоза и саркомы птиц) имеют общий ГВБ-Р27. Распространение экзогенных вирусов, в отличие от эндогенных, происходит инфекционным путем - горизонтально или вертикально. Но вертикальный путь передачи их принципиально отличается от вертикальной передачи эндогенных вирусов, в случае экзогенных вирусов происходит заражение половых клеток или эмбриона, или новорожденного сразу после рождения, эндогенный же вирус передается как генетический материал без инфекционного процесса. Большинство известных экзогенных онковирусов патогенны для своих хозяев; они, как правило, вызывают неопластическую патологию. Вирусы типа С вызывают лимфоидный лейкоз у кур, мышей, кошек, обезьян и КРС. Эти вирусы могут быть причиной развития сарком. Вирусы типа В мышей вызывают рак молочной железы. Разработана современная таксономия ретровирусов человека, животных, в том числе птиц. Особое внимание уделено естественно встречающимся онкогенным вирусам, содержащим онкогены, и ретровирусам, имеющим эпидемиологическое и эпизоотическое значение.

Общая характеристика рода Lentivirus

В род Lentivirus включены вирусы ИНАН, висна-маэди овец и другие медленные ретро- вирусы. В последние годы опубликовано значительное число работ относительно биохимической характеристики указанных возбудителей, их генетической организации и главного свойства - персистенции и феномена АГ дрейфа в организме больного животного. Установлено, что у лошадей, больных инфекционной анемией, вирус индуцирует ряд последовательных острых гемолитических атак из-за действия мутантных вирусов, которые не нейтрализуются АТ, появившимися на исходный вирус. Возникновение определенного АГ варианта связано с рецидивами лихорадки, и эволюция нового штамма может занимать от 2 нед до 3 мес. Овцы, зараженные вирусом висна-маэди, становятся персистентно инфицированными, несмотря на продукцию ВНА. В процессе персистенции этот вирус претерпевает АГ изменения, подобно вирусу инфекционной анемии лошадей, но АГ варианты вируса висны обнаружены только у 25% больных животных. Вирус артрита-энцефалита коз не элиминируется из организма благодаря молекулярному маскированию вирусных эпитопов, ответственных за нейтрализацию. В генах конверта лентивирусов имеются гипервариабель- ные зоны. Возникновение мутаций в процессе персистенции - это только один аспект АГ фенотипа протеинов конверта лентивирусов. Три пространственные структуры протеина наружной мембраны также определяют распознавание эпитопов иммунной системой. Таким образом, изучение структуры и организации протеинов конверта лентивирусов, понимание молекулярных механизмов гипервариабельности в небольшой генетической зоне послужит ключом для создания путем генной инженерии иммуногенных препаратов, стимулирующих образование ВНА широкого спектра.