Бензимидазолы

Албендазол. Фармакокинетика албендазола в организме животных изучена многими учеными. СЛ. БЮиоИо е1 а1. (1977) албендазол, меченный С, назначали овцам однократно в дозе 16 мг/кг.

По данным С..1. БЮиоНо amp; а1. (1977) максимальное количество албендазола и его метаболитов, равное 5,5 мкг/мл, установлено в крови телят через 15 ч после пероральной дачи препарата в дозе 20 мг/кг. 46 % препарата выделяется из организма телят с мочой в течение первых 72 ч. В печени и почках леченых телят препарат обнаруживали через 30 сут после лечения соответственно в количестве 0,4 и 0,3 мг. Однако в мышцах концентрация радиоактивного албендазола снижалась до уровня 0,1 мг через 5 сут после применения препарата.

Как отмечали S. Marriner, J. Bogan (1980), изучение фармакокинетики албендазола необходимо не только для понимания действия препарата, но и более рационального применения с целью повышения его эффективности у однокамерных животных,

S. Marriner, J. Bogan (1980) изучали фармакокинетику албендазола и его основных метаболитов в плазме, жидкости рубца и сычуга овец методом жидкостной хроматографии. Результаты показали, что албендазол быстро метаболизируется до сульфок- сида и сульфона, которые играют основную роль в специфической эффективности албендазола против диктиокаул и фасциол. Концентрация албендазола неметаболизированного в плазме крови не превышала 0,05 мкг/мл. При этом его обнаруживали: только в первые 4-8 ч после введения препарата.

Опыты, проведенные R. Parish et al. (1977) на овцах, которым вводили албендазол, меченный С, показали, что уже на первые сутки в печени албендазол был в форме сульфоксида и сульфона. На 8-е сутки препарат превращался в 2-амино сульфон. 60-70 % препарата выделялось в течение 72 ч с мочой.

Изучением фармакокинетики албендазола в организме свиней занимались T.Y. Guan et al. (1989). Албендазол в дозе 25 мг/кг задавали 6 свиньям. Концентрацию препарата в плазме крови определяли методом жидкостной хроматографии высокого давления. Неметаболизированный албендазол не обнаруживали.

Через 20 мин после введения обнаруживали метаболиты: сульфоксид и сульфон. Пик концентрации препарата, равный 11,9 мг/мл, был через 10 ч.

При введении телятам албендазола в дозе 7,5 мг/кг R.K. Prichard et al. (1985) отмечали, что концентрация сульфоксида и сульфона албендазола была максимальной в плазме через 12 ч после лечения и снижалась до уровня 0,005 мг/мл через 40 ч после введения. Этот процесс метаболизма был выше, чем в организме овец. При введении радиоактивного албендазола в дозе 20 мг/кг 47 % препарата выделялось с мочой в течение 7 сут. Сульфоксид, сульфон и 2-амино сульфон составляли 70 % радиоактивного албендазола (R. Parish et al, 1977).

По данным C.J. DiCuollo et al.

R. Parish et al. (1977) в опытах на мышах показали, что 20,5 % албендазола, меченного С, выделяется в течение 72 ч с мочой, причем 76 % препарата выделялось в форме метаболитов.

R.J. Guirik et al. (1981) установили, что 20-29 % албендазола и его метаболитов выделяется из организма крыс и мышей с мочой, а у крупного рогатого скота и овец с мочой выделяется 54- 59 % препарата.

P. Delatour (1982) отмечено, что после введения валбазена крупному рогатому скоту в дозе 10 мг/кг и овцам в дозе 5 мг/кг пик сульфоксида в организме овец и крупного рогатого скота наступал соответственно через 5-12 и 12-24 ч. У овец уровень сульфоксида был постоянно выше, чем сульфона. У крупного рогатого скота через 12 ч, наоборот, была выше концентрация сульфона, чем сульфоксида.

В.              Penicaut et al. (1983) проводили изучение фармакокинетики и метаболизма албендазола в организме человека и установили, что неметаболизированный албендазол практически не обнаруживают в крови, так как препарат быстро метаболизируется. Наиболее высокая концентрация сульфоксида албендазола отмечена через 2,4 ч. Период полураспада метаболита равен 8,4 ч. Сульфоксид обнаруживается в организме человека в течение 72 ч. Метаболизм албендазола в организме человека и животных практически совпадает. Биотрансформация албендазола осуществляется за счет гидролиза карбаматов и окисления атома серы.

Опыты по фармакокинетике албендазола в организме крыс проводили P. Delatour et al. (1984). Албендазол назначали в водной суспензии белым крысам в дозе 10,6 мг/кг. Неметаболизиро- ванный албендазол практически не обнаруживался в плазме крови крыс. Препарат быстро метаболизировался до метаболитов: сульфоксида и сульфона. При ежедневном в течение 10 сут введении албендазола в дозе 10,6 мг/кг наибольшей была в плазме концентрация сульфона. Албендазол метаболизируется ферментами печени, которые участвуют в деградации сульфоксида в сульфон при многократных введениях албендазола.

Результаты изучения остаточных количеств албендазола в печени и легких крупного рогатого скота после введения альбак- са в терапевтической дозе 7,5 мг/кг по ДВ представлены в таблице 5.1.

5.1, Концентрация албендазола и его метаболитов (мкг/г) в печени и легких крупного рогатого скота после введения альбакса

Неизмененный албендазол обнаруживали в следовых количествах только на 1-е сутки после введения альбакса. Через сутки и в последующие сроки препарат обнаруживали в печени, легких в форме метаболитов: сульфоксида и сульфона. Максимальное количество сульфоксида и сульфона регистрировали на первые сутки. Концентрация их составила в печени на 1-е сутки соответственно 4,60±1,14 и 2,45±0,67 мкг/г, на 5-е сутки - 0,84±0,23 и

0. 25±0,08 мкг/г.

В небольшом количестве метаболиты находили в печени и легких через 10 суг после введения альбакса. В легких максимальное количество метаболитов находили также на 1 и 5-е сут после введения препарата. На 14 и 21-е сут после дачи альбакса метаболиты албендазола не обнаруживали в органах и тканях животных. В почках метаболиты албендазола обнаруживали в течение 10 сут, а в сердечной мышце в течение 5 сут. На 14-е сутки метаболитов не находили в почках и сердце (табл. 5.2).

5.2. Концентрация албендазола и его метаболитов (мкг/г) в почках и сердце крупного рогатого скота после введения альбакса

В мышцах и жировой ткани препарат обнаруживали в форме сульфоксида и сульфона на 1 и 5-е сутки после введения альбакса в дозе 7,5 мг/кг (табл. 5.3). В последующие сроки исследований (10, 14 и 21-е сутки) метаболиты албендазола практически не обнаруживали.

5.3. Концентрация албендазола и его метаболитов (мкг/г) в мышечной и жировой ткани крупного рогатого скота по-               еле введения альбакса                                         

В крови и молоке крупного рогатого скота максимальная концентрация сульфоксида и сульфона была на первые сутки после введения альбакса (табл. 5.4). На 5-е сутки находили в крови следовые количества сульфоксида (0,05 мкг/г).

Таким образом, молоко леченного альбаксом крупного рогатого скота, рекомендуется использовать для питания через 5 сут после введения препарата, мясо - через 10, а печень, почки, легкие - через 14 сут после лечения.

4. Концентрация албендазола и его метаболитов (мкг/г) в крови и молоке крупного рогатого скота после введения альбакса

Таким образом, при введении альбакса крупному рогатому скоту в дозе 7,5 мг/кг албендазол и его метаболиты: сульфоксид и сульфон не обнаруживаются в молоке через 5 сут, в мясе - через 10 и внутренних органах - через 14 сут после лечения. Рекомендуемый срок ожидания для использования в пищу молока составляет 5 сут и мяса - 10 сут после дегельминтизации крупного рогатого скота альбаксом в дозе 7,5 мг/кг по албендазолу.

Оксибендазол. При введении через рот сельскохозяйственным животным оксибендазол быстро всасывается из пищеварительного тракта. У овец максимум концентрации в плазме крови достигается к 6 ч после введения. В максимальных концентрациях накапливается в печени и почках* У телят 42 % от введенной дозы экскретируется с мочой. По данным СУМР МДУ в мясе, жире, печени и почках составляет 0,1, в молоке - 0,05 мг/кг (М.Б. Вакег е! а1.? 1984),

Мебендазол. Малая растворимость в воде и органических растворителях влияет на абсорбцию препарата и его поведение в организме. Препарат практически не всасывается при оральном введении. По данным С.Т. Dollery (1999), ЕМЕА (2001), абсорбция препарата при оральном введении составляет 5—10 % у здорового взрослого человека после введения 1,7 мг мебендазола. При испытании препарата на крысах были получены аналогичные данные.

При применении мебендазола орально взрослому человеку в дозе 1,5 г, в плазме крови обнаруживали мебендазол на уровне менее 5 мг/л (С.Т. Dollery, 1999). У пациентов, больных эхинококко- зом и другими паразитарными болезнями после перорального применения мебендазола, пик препарата в плазме крови был выше, чем у здоровых людей, и составлял не менее 500 мг/л (ЕМЕА, 2001). Период полувыведения препарата был одинаков у здоровых и больных людей и составлял от 2,8 до 9 ч (F. Witassek et al., 1981).

Первое превращение мебендазола происходит в стенке печени и как следствие препарат не выводится в исходном виде. Метаболизм препарата у крыс, собак, свиней, а также у других животных практически одинаков, за исключением незначительных различий в пропорциях различных метаболитов.