Пути повышения эффективности и безопасности применения антигельминтиков

В ВИГИСе была создана новая лекарственная форма гекса- хлорпараксилола — гексихол за счет измельчения частиц препарата и внесения гидрофобизирующей жидкости. Это позволило на 30% снизить терапевтическую дозу препарата. Далее эта лекарственная форма была усовершенствована и создан политрем путем внесения в технологический процесс сульфоната натрия, что позволило расширить спектр действия препарата (фасциолы, дик- роцелии, парамфистомы и описторхи), а также уменьшить терапевтическую дозу с 0,3 до 0,2 г/кг для крупного рогатого скота при фасциолезе и с 0,2 до 0,14 г/кг для овец. Доза препарата при дикроцелиозе овец была снижена с 0,4 до 0,3 г/кг. Таким образом, политрем в более низкой дозе проявил эффективность не только против фасциол, но и дикроцелий и парамфистом, не обладая выраженным побочным действием (Т.П. Веселова и др., 1987). В лекарственной форме куприхол усилено действие основного вещества (5,4-дихлорметилбензола) против дикроцелий за счет внесения микроколичеств вспомогательного вещества (фталцианина меди). В дальнейшем создан препарат тетраксихол комплексного действия, эффективный против трематод и цестод. Тетраксихол показал высокий эффект против фасциол, парамфистом в дозе

0. 2, против мониезий - в дозе 0,3 г/кг.

Большая работа проведена по созданию новых лекарственных форм на основе фенасала с использованием различных полимеров и других добавок. Создано несколько лекарственных форм фенасала, которые более эффективны в сравнении с препаратом в чистом виде. Терапевтическая доза при этом снижена в 2- 4 раза, что дало возможность обработать большее количество овец при мониезиозе. Доза фенасала со 100 мг/кг снижена в лекарственных формах феналидона до 50 (П.П. Диденко, 1986), фе- напега - до 15, ликвофена и фенсудека - до 30 мг/кг (А.Н. Авди- енко, 1992; Л.Е. Верета и др., 1989). Снижение терапевтических доз ликвофена, дексуфена и фенапега до 30-15 мг/кг по ДВ достигается за счет включения в эти лекарственные формы добавок, повышающих биодоступность и активность фенасала. Указанные препараты можно применять как индивидуально, так и групповым методом с кормом.

Применение новых лекарственных форм фенасала оправдано экономически и экологически, так как значительно снижается терапевтическая доза действующего вещества и следовательно меньше загрязняются продукты питания. Так, после введения ликвофена фенасал не обнаруживают в организме овец через 6 сут, а при применении фенасала его отсутствие в крови овец отмечено через 15 сут.

При создании новых лекарственных форм большое значение отводится величине частиц и микронизации препарата. На этой основе разработана для лечения ботриоцефалеза рыб лекарственная форма фенасала - активированный фенасал, который значительно эффективней, чем фенасал. Дальнейшая целенаправленная работа позволила создать более совершенную лекарственную форму фенасала - микросал (Д.П. Скачков и др., 1990).

При применении некоторых антигельминтиков отмечают побочные действия на организм животных. Так, например, после дачи битионола у крупного рогатого скота и овец проявляется диарея.

Важное значение имеет форма, в какой выпускается анти- гельминтик, а также удобство его применения. Нафтамон, используемый в ветеринарии, обладает узким спектром антигель- минтного действия и, причем, только в больших дозах (500 мг/кг) и имеет горький вкус, что затрудняло его использование. Создание микрокапсулированной формы нафтамона на полимерной основе позволило снизить в 2 раза терапевтическую дозу препарата (240 мг/кг по ДВ) против стронгилят пищеварительного тракта, расширить спектр антигельминтного действия, включая все виды стронгилят пищеварительного тракта, а также предотвратить горький вкус нафтамона и повысить продолжительность антигельминтного действия и снизить токсичность. Это позволило рекомендовать нафтамон микрокапсулированный для группового применения с кормом при стронгилятозах пищеварительного тракта овец и крупного рогатого скота (С.В. Березкина, 1989).

При разработке лекарственных форм антигельминтиков имеет значение совместимость действующего и вспомогательного веществ. Так, добавление к нафтамону 3 % аэросила усилило его эффективность и способствовало созданию стойкой суспензии (С.В. Березкина, 1992).

Примером удачного сочетания действующего и вспомогательного веществ является лекарственная форма фенасала - фе~ налидон, в которой доза ДВ значительно снижена, а суспензия характеризуется стойкостью (П.П. Диденко, 1986).

Вспомогательные вещества в лекарственных формах должны повышать биологическую доступность действующих субстанций за счет комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и других факторов. Поэтому применение любого вспомогательного компонента - это сугубо индивидуально и в каждом случае требует проведения специального изучения процессов всасывания, элиминации и эффективности антигельминтика (С.В.

Как известно, в организме животных антигельминтики в основном метаболизируются под влиянием ферментов или других факторов (фенбендазол, мебендазол, албендазол), либо могут выделяться из организма в неизмененном виде (гексихол, политрем и др.). Метаболизм антигельминтных препаратов зависит как от вида животных, так и от возраста, кормления, физиологического состояния, пути введения и др.

Лучше всасываются в пищеварительном тракте антигельминтики с более мелкими частицами. Способствуют всасыванию высокая концентрация и растворимость в липидах. Дача полит- рема крупному рогатому скоту до утреннего кормления способствует повышению на 20-30 % эффективности против трематод (М.Б. Мусаев, 1991).

Большинство антигельминтиков из классса бензимидазолов (БМК, албендазол, мебендазол, оксфендазол и др.) в повышенных дозах обладают эмбриотропными свойствами, что ограничивает их применение. В связи с этим в ВИГИСе разработаны лекарственные формы БМК и албендазола, не обладающие эмбриотокси- ческими и тератогенными свойствами. Сочетание БМК с антите- ратогенными веществами позволило не только значительно снизить эмбриотропные свойства препарата, но и повысить анти- гельминтную активность и тем самым снизить терапевтическую дозу со 100 мг/кг до 50 мг/кг (В.Н. Скира, 1986). В качестве анти- тератогенных субстанций могут быть использованы соли тяжелых металлов, аминокислоты и другие вещества. Аналогичным образом разработаны лекарственные формы албендазола, не обладающие эмбриотропными свойствами и которые при испытании нами при стронгилятозах пищеварительного тракта овец оказались более эффективными. Это позволило снизить терапевтическую дозу албендазола с 5,0 до 3,0 мг/кг.

Известно, что жвачные животные заражаются в основном в пастбищный период. В связи с этим в ВИГИСе разработаны специальные антигельминтные устройства (болюсы пролонгированного действия), предотвращающие заражение животных в течение 3-4 мес, т. е. почти в течение всего пастбищного периода.

Ежегодно сотни тонн лекарственных препаратов используется для лечения животных, которые выделяясь из организма, загрязняют окружающую среду. В связи с этим разработка биопо- лимерной технологии создания лекарственных форм, в том числе антигельминтиков, позволит значительно повысить эффективность, снизить их терапевтическую дозу и тем самым уменьшить объем применения и степень загрязнения окружающей среды химическими лекарственными препаратами (И.А. Архипов, 2001).

Технология создания биополимерных препаратов включает реакцию полимеризации за счет взаимодействия гидроксильных групп и молекул препарата с функциональными группами полимера. Реакция полимеризации, основанная на образовании мицеллы, т. е. комплекса антигельминтика и полимера, способствует повышению дисперсности, растворимости, полиморфности, пролонгации действующего вещества и, в конечном итоге, повышению эффективности препарата и снижению в несколько раз терапевтических доз антигельминтика. Кроме того, полимерные формы антигельминтиков имеют более широкий спектр действия и меньше загрязняют окружающую среду.

В последние годы получило широкое распространение использование специфических средств (антигельминтиков) в сочетании с иммуностимуляторами, антиоксидантами, пробиотиками и другими средствами патогенетической терапии животных.

Биополимерная технология создания новых лекарственных форм антигельминтиков успешно развивается в ВИГИСе. П.П. Диденко (1986) разработал ряд антигельминтиков (феналидон, фенапэг, полифен) на основе фенасала и полимеров, что позволило в 2-10 раз снизить терапевтическую дозу действующего вещества и тем самым уменьшить объем применяемого препарата. Планируется создать биополимерные технологии создания ряда антигельминтиков из разных классов химических соединений. Важным при этом наряду с повышением эффективности снизить токсическое воздействие препаратов на организм животных.

При ряде гельминтозов, вызываемых эхинококками, цисти- церками, взрослыми филяриями, до сих пор нет эффективных препаратов или они эффективны только в больших дозах. Поэтому целесообразность разработки липосомных форм антигельминтиков не вызывает сомнения. Липосомы не только сохраняют ин- тактность содержащихся в них веществ, но и значительно повышают биодоспупность антигельминтика и, следовательно, анти- гельминтную эффективность. Однако несмотря на перспективность липосомных форм антигельминтиков при отдельных гельминтозах, они вряд ли найдут практическое применение в ветеринарии по причине высокой их стоимости, короткого срока хранения, а также повышения их токсических свойств.

Немаловажное значение при лечении животных имеет состояние иммунного статуса организма и влияние антигельминтиков на состояние резистентности животных. В связи с этим в последние годы при внедрении антигельминтиков требуется изучение влияния новых препаратов на иммунный статус. Нередко для повышения иммунного статуса организма антигельминтики рекомендуется применять в комбинации с иммуностимуляторами. При этом повышается продолжительность протективного действия, о чем свидетельствуют результаты испытания тетрамизола с иммуностимулятором.

Расширение спектра действия антигельминтиков достигается на основе синергизма или суммации эффектов при комбинированном применении отдельных препаратов. Примером суммации фасциолоцидного действия клорсулона и нематодоцидного эффекта ивермектина является ивомек плюс. По этому принципу разработано много препаратов для плотоядных, в том числе дронтал плюс, представляющий комбинацию цестодоцида - празиквантела и нематодоцидов - пирантела и ринтала, празител на основе празиквантела и пирантела для жвачных, сантомектин на основе ивермектина и клозантела, клозальбен на основе клозантела и албендазола и др.

Таким образом, повышение эффективности антигельминтиков можно достичь путем создания новых их лекарственных форм на основе внесения поверхностно-активных веществ, стабилизаторов, полимеров, иммуностимуляторов, разработки мик- рокапсулированных форм, устройств (болюсов) пролонгированного действия и липосомных форм. Новые лекарственные формы антигельминтиков более безопасны для организма животных и имеют более широкий спектр действия.