. Депонирование.

Под депонированием понимают особый вид распределения токсикантов в организме, проявляющийся накоплением, а затем относительным постоянством их содержания в определенном органе или ткани, в течение от нескольких суток до многих лет.

Депонирование имеет три основные причины: Активный захват клетками токсиканта с последующим его удержанием; Высокое химическое сродство токсического вещества к определенным биологическим молекулам; Значительная растворимость токсиканта в липидах.
Метаболитически относительно инертные и обладающие хорошей растворимостью в липидах токсиканты, накапливаются во всех органах и тканях. При этом в первой фазе поступления токсиканта в организм определяющим будет кровоснабжение органа, которое лимитирует достижение равновесия кровь/ткань (динамическое равновесие). Однако в дальнейшем основным фактором, влияющим на распределение ксенобиотика, становится сорбционная емкость органа (статическое равновесие). Для липофильных токсикантов наибольшей емкостью обладает жировая ткань и оргны, богатые липидами (костный мозг, семенники и некоторые другие). Для многих липидорастворимых ксенобиотиков жировая ткань является основным депо, удерживающим ксенобиотики как на более высоком уровне, так и в течение более длительного времени, чем прочие органы. При этом длительность сохранения токсикантов в жировом депо определяется их физико-химическими свойствами. Так, например, десатурация жировой ткани после отравления животных бензолом происходит в течение 30-48 ч, в то время как полигалогенированные ароматические углеводороды (ПАУ),
некоторые хлорорганнческне инсектициды (ДДТ и т.д.) сохраняются в организме в течение многих лет.
За исключением перечисленных богатых липидами органов и тканей летучие неэлектролиты распределяются в различных тканях организма примерно одинаково (табл. 10).
Таблица 10
Содержание хлороформа и диэтилового эфира в тканях животных
после наркоза (по Chenoweth и соавт., 1962)

Органы, ткани	Хлороформ, мг % (собака)	Диэтиловый эфир, мг % (обезьяна)
Артериальная кровь	27,5	55
Головной мозг	29,8	62
Надпочечники	118,8	123
Жир сальника	282,0	328
Мышцы	18,9	57
Легкие	14,7	0
/>Печень	28,2	56
Селезенка	23,7	53
Почки	22,5	67
Желчь	20,9	0
Щитовидная железа	46,0	56
Поджелудочная железа	29,6	57
Моча	5,7	0

Для распределения металлов в организме, в отличие от органических неэлектролитов, не выявлено общих закономерностей, связывающих физикохимические свойства последних с их распределением. Однако, в общем, металлы имеют тенденцию накопляться в тех же тканях, где они нормально содержатся как микроэлементы, равно как и в органах с интенсивным обменом веществ (печень, почки, эндокринные железы). Многие тяжелые
металлы, достигая клетки, фиксируются часто на клеточной мембране, нарушая тем самым жизнедеятельность клетки. Металлы в виде растворимых и хорошо диссоциирующихся соединений, а также склонные к образованию прочных связей с кальцием и фосфором (свинец, бериллий, барий, уран, торий и др.), накапливаются преимущественно в костной ткани. В форме грубодисперсных коллоидов ряд металлов (некоторые труднорастворимые редкоземельные элементы) избирательно задерживается в таких органах, богатых ретикулоэндотелиальными клетками, как печень, селезенка, костный мозг. Хорошо известно накопление любой формы ртути и кадмия в почках, что связывают со специфическим сродством металла к SH-группам ткани почек.
Для некоторых металлов характерно более равномерное распределение во всех органах. Это относится ко многим элементам, входящим в V-VIII группы периодической системы: хрому, ванадию, марганцу, кобальту, никелю, мышьяку, селену (Левина Э.Н., 1972).
Количественные характеристики процесса депонирования существенно зависят от условий, в которых они изучаются и потому носят достаточно относительный (больше/меньше) характер.
на процесс депонирования можно повлиять следующими путями: прекращения поступления вещества в организм; усиления механизмов естественного выведения вещества. Так, кальций и свинец распределяются, депонируются и метаболизируют практически идентично. Поэтому фиксированный в костях свинец может быть мобилизован при понижении содержания кальция в крови. Усиление вентиляции легких при ингаляции С02 усиливает выделение летучих веществ (эфиры и т.д.) и высвобождение их из жировой ткани; введением веществ, взаимодействующих с ксенобиотиком. Вещества, имеющие высокое сродство к депонированному агенту, могут вступить с ними во взаимодействие и вывести из места депонирования. Таким способом
можно удалить из организма некоторые тяжелые металлы, например свинец, кадмий с помощью комплексообразователей (ЭДТА, унитиола и т.д.). Метаболизм (биотрансформация) токсикантов Многие токсиканты, попав в организм, подвергаются метаболизму (биотрансформации) и выделяются из организма в форме различных метаболитов. В основе биотрансформации, как правило, лежат ферментативные преобразования веществ. Биологический смысл этого явления - превращение химического вещества в форму, удобную для выведения из организма, и тем самым, сокращение времени его действия. Разнообразие каталитических свойств ферментов биотрансформации и их низкая субстратная специфичность позволяет организму метаболизировать вещества самого разного строения. Вместе с тем, у животных разных видов метаболизм ксенобиотиков проходит далеко не одинаково, поскольку ферментные системы, участвующие в превращениях чужеродных соединений, часто видоспецифичны.
В системе биотрансформации принято выделять две фазы метаболизма (рис.13).
2-я фаза



Промежуточный
продукт



Глюкуроновая конъюгация, сульфатирование, метилирование, ацетилирование и др.
Рис. 13. Фазы метаболизма чужеродных соединений К 1-й фазе относятся реакции гидролиза, восстановления и окисления субстрата. Обычно они приводят к внедрению или образованию

функциональной группы типа -OH, -NH2, -SH, -COOH, что увеличивает гидрофильность исходного соединения.

Классическим примером биотрансформации ксенобиотиков является метаболизм бензола в организме (рис.14)



бензол              фенол              фенилсульфат
Рис. 14. Метаболизм бензола
В ходе l-ой фазы метаболизма обеспечивается превращение жирорастворимого субстрата в полярный продукт путем включения в молекулу гидроксильной группы. В ходе 2-ой фазы образовавшийся фенол взаимодействует с эндогенным сульфатом, в результате полярность образующегося продукта возрастает. Продукт этой реакции (фенилсульфат) хорошо растворяется в воде и легко выделяется из организма через почки.
Начальная (первая) фаза химической модификации молекулы ксенобиотика может существенно отразиться на токсических свойствах соединения - активность вещества может быть усилена или ослаблена. Метаболизм многих ксенобиотиков сопровождается образованием продуктов существенно уступающих по токсичности исходным веществам. Так, роданиды, образующиеся в процессе биотрансформации цианидов, в несколько сот раз менее токсичны, чем исходные ксенобиотики. Гидролитическое отщепление от молекул фторсодержащих ФОС иона фтора, приводит к утрате этими веществами способности угнетать активность ацетилхолинэстеразы и существенному понижению их токсичности. Процесс утраты токсикантом токсичности в результате биотрансформации обозначается как "метаболическая детоксикация".
В процессе метаболизма других веществ образуются более токсичные соединения. Например, многие фосфорорганические инсектициды подвергаются в организме окислению с образованием более активных

метаболитов: октаметил превращается в более токсичный фосфорамидоксид; тиофос окисляется до более активного параоксона.
В ряде случаев в ходе биотрансформации ксенобиотиков образуются вещества, способные совершенно иначе действовать на организм, чем исходные агенты. Так, некоторые спирты (этиленгликоль), действуя целой молекулой, вызывают седативно-гипнотический эффект (опьянение, наркоз). В ходе их биотрансформации образуются соответствующие альдегиды и органические кислоты (щавелевая кислота), способные повреждать паренхиматозные органы и, в частности, почки. Многие низкомолекулярные вещества, являющиеся факультативными аллергенами, подвергаются в организме метаболическим превращениям с образованием реакционноспособных промежуточных продуктов. Так, соединения, содержащие в молекуле амино- или нитрогруппу в ходе метаболизма превращаются в гидроксиламины, активно взаимодействующие с белками крови и тканей, формируя полные антигены. При повторном поступлении таких веществ в организм помимо специфического действия развиваются аллергические реакции.
Порой сам процесс метаболизма ксенобиотика может являеться пусковым звеном в развитии интоксикации. Например, продуктами биологического окисления ароматических полициклических углеводородов (ПАУ) являются ареноксиды (рис.15), которые образуют ковалентные связи с нуклеофильными структурами клеток (белками, сульфгидрильными группами, нуклеиновыми кислотами и т.д), активируют пероксидное окисление липидов биологических мембран. В итоге проявляется мутагенное, канцерогенное, цитотоксическое действие токсикантов.






Аналогично ареноксидам действуют N-оксиды, нитрозамины, гидро- ксиламины, галогенированный бензол и другие токсиканты, являющиеся канцерогенами и мутагенами.
Изучение биотрансформации токсических веществ представляет не только общебиологический интерес, но является важным и в практическом отношении. Представление о механизмах биотрансформации, о последовательности и скоростях превращения того или иною вещества в организме могут быть использованы для активного вмешательства в эти процессы (например, с целью замедления или ускорения образования какого-либо метаболита, ускорения его связывания и т. п.), т. е. могут быть использованы для профилактики и патогенетической терапии, а также в целях диагностики интоксикации.
Основным органом метаболизма ксенобиотиков в организме млекопитающих является печень, главным образом благодаря разнообразию и высокой активности здесь ферментов биотрансформации. Кроме того, портальная система обеспечивает прохождение всех веществ, поступивших в желудочнокишечный тракт, именно через печень, до того, как они проникнут в общий кровоток. Богатая сеть печеночных капилляров, огромная площадь контакта между кровью и поверхностью гепатоцитов, обеспечивающаяся микроворсинками базальной поверхности печеночных клеток, обусловливают высокую эффективность печеночной элиминации токсиканта на клеточном уровне.
Продукты 1-ой фазы метаболизма поступают в общий кровоток и могут оказывать токсическое действие на органы и системы. Из печени высвобождаются в кровь и продукты 2-ой фазы метаболизма. Из крови продукты превращения могут захватываться почками, легкими, другими органами, повторно печенью для экскреции с желчью. С желчью метаболиты поступают в кишечник, где частично реабсорбируются и повторно поступать в печень (цикл печеночной рециркуляции).

Несмотря на доминирующую роль печени в метаболизме чужеродных веществ, другие органы также принимают участие в этом процессе. Почки и легкие также содержат ферменты и 1-ой и 2-ой фаз метаболизма. Особенно велика роль почек, поскольку в этом органе имеется специфическая система захвата и катаболизма продуктов конъюгации, образующихся в печени. Активность других органов, таких как кишечник, селезенка, мышечная ткань, плацента, мозг, кровь - значительно ниже, однако наличие ферментов, катализирующих процессы биотрансформации, при интоксикации ксенобиотиками, имеет ключевое значение в развитии патологических процессов в этих органах. В процессе внепеченочного метаболизма могут образовываться продукты, как аналогичные продуктам печеночного происхождения, так и отличные от них. Иногда в ходе внепеченочного метаболизма может осуществляться активация метаболитов, образующихся в печени.
Часть ферментных систем метаболизма ксенобиотиков локализуются в жидкостях организма. В плазмы крови имеются ферменты, участвующие в гидролизе целого ряда чужеродных веществ, таких как ФОС, некоторые алкалоиды (атропин), лекарственные препараты (новокаин, прокаин) и др.
Некоторые реакции метаболизма катализируются ферментными системами митохондрий и растворимой фракции многих тканей. Как правило, эти же ферменты осуществляют ряд превращений нормального обмена. Однако в основном ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков локализованы внутри клеток печени в эндоплазматическом ретикулуме. Эти структуры существуют во всех животных клетках за исключением эритроцитов.
Методом ультрацентрфугирования гладкий эндоплазматический рети- кулум выделяется из гомогената клеток в виде фрагментов мембранных структур, называемых микросомами. Поэтому основная группа ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, получила название «микросо- мальных ферментов».

Еще по теме . Депонирование.:

1. Распределение и депонирование токсикантов в организме
2. Биотрансформация металлов. 
3. ГЕПАТИТ
4. Взаимодействие токсикантов с липидами. 
5.   Определение содержания Р-липопротеидов в сыворотке (плазме) крови (по Бурштейну в модификации Виноградовой).  
6. ПАТОГЕНЕЗ ОЖОГОВОЙ БОЛЕЗНИ
7. ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ТЕХНОЛОГИИ РУБОК ГЛАВНОГОПОЛЬЗОВАНИЯ В ДРЕВОСТОЯХ, ПРОИЗРАСТАЮЩИХ НАИЗБЫТОЧНО УВЛАЖНЕННЫХ ЗЕМЛЯХ БЕЛАРУСИ
8. БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И КИШОК
9. ПРОДУЦИРОВАНИЕ С02 ТОРФЯНОЙ ПОЧВОЙСЛАБО ОСУШЕННОГО МЕЗОТРОФНОГО БОЛОТАВ СВЯЗИ С ГИДРОТЕРМИЧЕСКИМИ УСЛОВИЯМИ СЕЗОНА
10. Внутрибрюшинное введение
11. Портал "ПЛАНЕТА ЖИВОТНЫХ". Кто ты, собака?, 2010
12. Любопытное доказательство того, что собаки очень давно одомашнены, приводит советский ученый-языковед академик Н. Я. Марр...
13. Антропологи изучают кости и скелеты людей очень далекого прошлого, изучают их близких и отдаленных родственников — ископаемых и современных обезьян,— чтоб восстановить путь, который прошел человек в своем развитии.
14. Находки, проливающие свет на происхождение собак, имеют возраст 8—10 тысяч лет...
15. Значит, собака пришла сюда вместе с человеком?..
16. Находка Савенкова произвела сенсацию...
17. КАК ЭТО МОГЛО СЛУЧИТЬСЯ!