Некоторые закономерности проникновения математических методов и идей в биологию

На раннем этапе математика проникала в биологию через посредство смежных наук, прежде всего через механику и физику. При этом случаи применения математических методов носили эпизодический характер.

Вторая закономерность проникновения математики в биологию связана с изменением способа применения математики. Первоначально систематическое использование математики определялось развитием методов обработки результатов эксперимента, прежде всего, методов математической статистики. На базе использования этих методов возникла специальная наука — биометрия. Кроме того, математика использовалась для сокращенного описания результатов экспериментов, для выявления эмпирических функциональных связей и подбора формул для их описания. Примером может служить часть многочисленных уравнений роста. Однако с течением времени математика все чаще стала использоваться как средство моделирования. В основе такого использования математики лежит формирование системы представлений и гипотез о некотором круге биологических явлений. После того как исходная система представлений сформирована, привлекается формальный аппарат, позволяющий получить выводы и предсказания о возможном характере поведения, о возможных режимах функционирования данной биологической системы. Эти выводы и предсказания должны в принципе допускать экспериментальную проверку. В результате же проверочных экспериментов, в свою очередь, уточняется модель.

Параллельно с накоплением биологических знаний идет усложнение математических методов, используемых в биологии, причем оно касается всех способов применения математики. Так, в области биометрии в последнее время все шире используются методы многомерных статистик. При описании эмпирического материала вместо элементарных функций сейчас часто используются дифференциальные или интегральные уравнения и т. д. Наиболее существенное изменение и усложнение применяемого в биологии математического аппарата произошло в области математического моделирования. По существу, основным средством математического моделирования еще в первой трети XX в. были дифференциальные и интегральные уравнения и теория вероятностей. В последние десятилетия в математике возник ряд новых направлений, связанных с изучением систем высокой степени сложности (теория автоматов, теория игр, динамическое программирование и т. д.). Можно указать на попытки использования в биологии матричных методов, теории групп, топологических методов и других средств современной математики.

В связи с усложнением математических средств, используемых в биологии, все более широкое применение находят вычислительные машины. Быстрота операций, совершаемых машинами, позволяет обрабатывать большое количество данных и открывает новые возможности для биологического эксперимента. При этом обработка данных может выполняться непосредственно в ходе опыта, так что исследователь получает необходимые результаты тогда, когда еще можно изменить направление эксперимента. Более того, вычислительная машина может сама по заданной программе вести эксперимент, меняя его ход в зависимости от получаемых результатов.

Еще большее значение имеют вычислительные машины для создания в биологии математических моделей. Биологические системы часто описываются нелинейными уравнениями, системами из большого числа дифференциальных уравнений или сложными логическими схемами, так что после формулировки основных положений анализ модели без использования вычислительной техники оказывается столь трудоемким, что она становится непродуктивной. Таким образом, наряду с появлением новых математических направлений принципиальную роль в математизации биологии стала играть и вычислительная техника.

Математические модели, основанные на использовании

представлений физики и химии

При рассмотрении разнообразных биологических вопросов, относящихся прежде всего к биофизике, биохимии и молекулярной биологии, возникают математические задачи, часто совпадающие с задачами теоретической физики или химии, либо весьма близкие к ним. Естественно, что модели, используемые при решении задач такого рода, наиболее строги и бесспорны, поскольку и основные понятия, необходимые при построении таких моделей, и соответствующий математический аппарат обычно достаточно хорошо апробированы на аналогичных физических задачах.

Одной из первых, в которой была построена математическая модель биологического явления, можно, считать упоминавшуюся выше работу JI. Эйлера (1730). В этой работе сердце рассматривается как насос, а кровеносная система — как система упругих трубок. В дальнейшем в работах по гемодинамике было дано объяснение многих явлений (на пример, пульсовой волны), хотя вследствие больших математических трудностей ряд вопросов функционирования системы кровообращения до сих пор не описан математически. Принципы механики были использованы в трудах О. Фишера (1895) по кинематике суставов, в работах но применению учения о сопротивлении материалов для объяснения структуры костной ткани, по изучению движений животных в различных средах, а также в исследованиях по физиологической акустике. Важные работы по математической биофизике были выполнены группой Н. Рашевского, которая работает в Чикагском университете (США) с 1934 г.

В пробуждении интереса к проблемам молекулярной биологии заметную роль сыграла книга Э. Шредингера (Нобелевская премия, 1933) «Что такое жизнь с точки зрения физики?» (1945). Значительная часть математических работ в области молекулярной биологии базируется на статической физике и термодинамике. Так, в книге Ф. Джонсона, Г. Эйринга и М. Полиссара «Кинетические основы молекулярной биологии» (1954) с этой точки зрения рассматривается перенос веществ через биологические мембраны, зависимость биолюминесценции от температуры, процесс мышечного сокращения и т. д. В книге М. В. Волькен- шгейна «Молекулы и жизнь» (1965) приведен обзор современных работ (в том числе математических моделей матричной редупликации ДНК, мышечного сокращения), основанных на теоретической физике.

В литературе обсуждается необходимость объяснения ряда биологических процессов на основе квантовой механики. Речь идет в первую очередь о процессах фотосинтеза, фотохимических процессах зрения, биолюминесценции и процессах ферментативного катализа.

Представления термодинамики используются не только при изучении биологических процессов, происходящих на атомно-молекулярном уровне; они находят применение и при изучении физиологических процессов, например, при исследовании терморегуляции. В развитии этого направления особое место занимает работа Э. С. Бауэра (1935).

Среди работ физико-математического направления выделяются исследования по электробиологии, в особенности касающиеся возникновения возбуждения в рецепторах и распространения нервного импульса. Изучением физико-математических'аспектов процесса возбуждения занимался П. П. Лазарев. В работе «Ионная теория возбуждения» (1923) он рассматривал принципиальные вопросы построения математической биологии и выделил круг явлений, который успешно описывается при помощи физико-химических моделей (биомеханика, физиологическая оптика и т. д.). При этом он выражал уверенность, что в дальнейшем удастся создать модели и таких явлений, как рост, размножение и др.

Более 100 лет назад было установлено, что распространение возбуждения по нервным волокнам связано с возникновением электрического тока. Л. Герман в 1868 г. выдвинул теорию электрического распространения возбуждения, согласно которой возбужденный участок нервного волокна генерирует ток, который, действуя на соседний невозбужденный участок, делает его, в свою очередь, генератором тока. Как было показано в дальнейших исследованиях, роль генератора играет поверхностная структура нервного волокна — его мембрана (см. главу 11).

В 1952 г. А: Л. Ходжкин и Э. Ф. Хаксли предложили математическую модель для описания поведения мембраны нервного волокна и процесса распространения импульса (Нобелевская премия, 1963). В этой модели свойства мембранного генератора, определяющиеся проницаемостью мембраны для разных ионов, описываются системой линейных диф-

Сравнение теоретически вычисленных по уравнениям Ходжкина — Хаксли, (о, б) и полученных экспериментально (в, г) распространяющихся потенциалов действия в аксоне кальмара (по Ходжкину и Хаксли, 1952)

Вычисленная скорость — 18,8 м/сек; скорость в эксперименте — 21,2 м/сек

ференциальных уравнений первого порядка. При описании процесса распространения нервного импульса они исходят из того, что по своей электрической структуре нервное волокно подобно кабелю; распространение моделируется мембранными уравнениями и кабельным уравнением. Таким образом, задача сводится к решению системы дифференциальных уравнений, одно из которых — нелинейное уравнение в частных производных. Детальное исследование этой модели удалось выполнить только в последние годы благодаря применению вычислительных машин.

Принципиальное значение модели Ходжкина — Хаксли состоит в том, что на основании описания немногих основных элементарных свойств мембраны нервного волокна удалось объяснить и предсказать целый ряд явлений, которые до того рассматривались как независимые. Так, была получена правильная форма потенциала действия, воспроизведены закономерности изменения сопротивления мембраны при возбуждении, объяснен смысл порогового потенциала и рефрактерного периода и даны их количественные оценки, описано явление аккомодации и т. д. В известном смысле, эта модель может служить образцрм математических моделей: в ней на основании небольшого числа исходных постулатов количественно описано большое число явлений, которые до этого казались не связанными между собой. Она демонстрирует возможность описания широкого круга явлений при помощи небольшого числа определенных терминов. В этом отношении модель Ходжкина — Хаксли близка к моделям генетики или теоретической физики.

Большое практическое значение имеет вопрос об электрическом поле, создаваемом во внешней среде совокупностью нервных или мышечных клеток, возбуждающихся в определенной последовательности. С анализом этих полей связаны попытки объяснения характера кардиограмм, миограмм, электроэнцефалограмм, широко используемых в медицине. Разработка теории возникновения и методов объективного анализа этих электрических процессов является в настоящее время предметом исследований многих математиков и биологов.

Другое направление в изучении распространения возбуждения ведет свое начало от работы Н. Винера и А. Розенблюта (1946, русский перевод 1961). В ней рассмотрено распространение активности в некоторой идеальной возбудимой среде, свойства которой заданы аксиоматически. Авторы делают попытку выяснить условия возникновения в такой среде аномальных режимов, аналогичных фибрилляции сердца или эпилепти ческим разрядам в нейронной сети. Анализ идеальной возбудимой среды (с учетом возможности спонтанной активности ее точек) позволил И. М. Гельфанду и М. JI. Цетлину (1960) показать возможность существования в таких средах свойства, аналогичного памяти, а также объяснить некоторые особенности работы синусного узла сердца. В последнее время получили новое развитие работы по моделированию сердечных фибрилляций и по изучению распространения возбуждения в идеальных средах, свойства которых приближаются к свойствам реальных объектов, в частности, в разветвленных волокнах и синцитиях (Ю. И. Аршавский и др., 1966; М. Б. Беркинблит и др., 1966; Г. Мру, 1967; В. И. Кринский, 1968).

Концепции и представления теоретической химии, широко используемые в биологии для построения различных математических моделей, основаны главным образом на феноменологическом подходе, выдвинутом в 1945 г. английским химиком К. Н. Хиншельвудом (Нобелевская премия, 1956). Хиншельвуд предложил использовать для описания кинетики химических реакций, протекающих ъ клетке, систему нелинейных дифференциальных уравнений. К сожалению, при реализации такого подхода обычно не хватает биохимических данных о конкретных реакциях, идущих в интактной клетке. Тем не менее на этом пути уже достигнуты определенные успехи. Так была, например, построена модель разложения глюкозы на С02 и Н20. Для описания этой реакции с достаточно полным использованием биохимических данных потребовалось исследовать систему из 21 дифференциального уравнения. В результате анализа были получены графики зависимости концентрации разных компонентов от времени. Проведенный анализ позволил оценить правильность существующих представлений о ходе этой реакции (А. Парди, 1962).

При исследовании системы нескольких десятков дифференциальных уравнений вычислительные машины становятся незаменимыми. Если же рассматривать не изолированную реакцию, а систему реакций, в результате которых в клетке синтезируются сотни веществ, влияющих друг на друга, то получается очень сложная многоконтурная система с множеством обратных связей. Для описания такой системы требуются тысячи уравнений. Несмотря на указанные трудности, подход, предложенный Хиншельвудом, продолжает развиваться, что, в частности, позволило показать возможность возникновения колебательных режимов для химических реакций и выяснить условия возникновения таких режимов *. Колебательные процессы в организме представляют большой интерес в связи с проблемой «биологических часов». Этой проблеме в последнее время посвящено большое количество работ, во многих из которых содержатся математические модели128.

Использование в биологии теории информации

Разработка теории информации связана с работами Р. Хартли, В. А. Котельникова, А. Н. Колмогорова, К. Шеннона, А. Я. Хинчина и других. Вместе с этой теорией в науку вошли такие понятия, как количество информации, пропускная способность канала передачи информации, кодирование и декодирование информации и другие. Универсальность этих понятий привела к тому, что информационный подход начал широко применяться и к биологическим проблемам. Большую роль в постановке биолого-информационных проблем сыграли работы А. А. Ляпунова, сформулировавшего ряд задач, относящихся к исследованиям в области управления в биологических системах. С позиции теории информации в настоящее время рассматриваются процессы, протекающие в отдельных клетках, в организмах и в популяциях. Особенно плодотворным оказался информационный подход при изучении работы органов чувств и мозга. Возник и разрабатывается ряд проблем, связанных с выяснением принципов обеспечения помехоустойчивости и надежности элементов, осуществляющих переработку, передачу и хранение информации. С этих же позиций рассматриваются в настоящее время процессы коммуникации между животными, способы решения ими задач ориентации, навигации и локации, проблема памяти и другие проблемы, относящиеся к компетенции бионики.

Одним из наиболее фундаментальных результатов, определяющим в значительной мере состояние современной биологии и связанным с информационным подходом, является расшифровка генетического кода (см. также главы 23 и 24). Впервые эта проблема была, пО-видимо- му, сформулирована Э. Шредингером (1945), который мог поставить ее лишь в общей- форме, так как тогда еще не была известна структура ДНК и ее генетическая роль.

Строгая и конкретная постановка и анализ задачи о генетическом коде связаны с исследованиями Г. Гамова (1954). Задачаї состояла в выяснении соответствия между последовательностями нуклеотидов в молекуле ДНК и последовательностью аминокислот в белках.

Гамов подошел к этой проблеме как к задаче расшифровки текста, использовав ряд простых соображений комбинаторики. Так, совершенно ясно, что одйн нуклеотид не может определять одну аминокислоту, поскольку нуклеотидов всего 4, а аминокислот — 20. Точно так же не годится код,:‘при котором аминокислоты Кодируются последовательностью двух нуклеотидов, так' как число сочетаний пз четырех по два всего 16. Отсюда первый вывод — генетический код реализуется по крайней мере трехчленными сочетаниями, как это в дальнейшем и было установлено. Однако число сочетаний из четырех по три равно 64 и для ,20 аминокислот оно слишком велико. Отсюда было сделано заключение об избыточности кода и о существовании бессмысленных триплетов. Через семь лет после появления работы Гамова Ф. Крик, Дж. Уотсон, М. Ниренберг и другие, расшифровали генетический код. Влияние теоретико-информационного подхода, подготовившего решение этой проблемы, сказалось даже в терминологии (генетический код, информационная РНК и т. д.).

Информационный подход существен и для понимания других процессов, связанных с поведением и взаимодействием клеток, например, при заживлении ран, регенерации и т. д. При изучении иммунитета встают вопросы о том, как осуществляется процесс «узнавания» своих белков, каким образом чужеродный белок, побывавший в организме всего один раз, «запоминается» на всю жизнь, какое количество'разных чужих белков может быть распознано и т. д. Все эти вопросы связаны с про-, никновением в биологию идей теории информаций. V

Вероятно, наибольшее воздействие теория информации оказала на. разделы физиологии, изучающие органы чувств и нервную систему. Исследование принципов переработки информации является здесь основным' направлением экспериментальных работ. Физиологи в настоящее время интенсивно изучают способы кодирования сигналов об интенсивности света и звука, о цвете или частоте тона, процессы адаптации, явление константности восприятия и т. д. В связи с изучением работы рецепторов и нервной системы было предложено много моделей, имитирующих принципиальные стороны или механизмы процесса переработки информации нейронами. Значительную часть таких моделей составляют так называемые нервные сети.

Начало изучению нервных сетей было положено работой У. С. Мак-Каллока и В. Питтса (1943). Эти авторы рассматривали сети, образованные пороговыми элементами, которые могут находиться только в одном из двух состояний — «включено» или «выключено». Они пришли к выводу, что любая функция нервной системы, которая поддается логическому описанию при помощи конечного числа слов, может быть реализована формальной нервной сетью. Тем самым была показана принципиальная возможность моделирования любых формализуемых функций мозга. В этой работе использовалась крайне упрощенная модель нейрона: принималось, что порог нейрона не меняется во времени и что срабатывание любого тормозного синапса полностью затормаживает нейрон. В дальнейшем в теории нервных сетей перешли к рассмотрению структур, образуемых элементами, свойства которых близки к свойствам реальных нейронов.

Физиологические исследования последних лет показали, что органы чувств животных, как правило, не являются простой мозаикой рецепторов, каждый из которых независимо реагирует на свет или темноту, звук или его прекращение и т. д. Оказалось, что уже на уровне органов чувств существуют специальные структуры («детекторы»), которые могут выделять контуры изображения, углы, движущиеся предметы и т. д. Существенно, что эти операции осуществляются в органах чувств не в результате обучения, а вследствие самой конструкции органа, выработанной в процессе эволюции. Моделированию сетей, которые выделяют только определенные группы внешних сигналов или определенные признаки, посвящена большая серия работ.

Большая чаеть моделей этого типа соответствует специализированным нервным сетям с детерминированными связями. Структура такой сети, топология ее связей специально приспособлена для решения определенной задачи. Г. Д. Ландаль (1962) рассмотрел сети, которые реагируют только на движущиеся объекты, а также сети для оценки кривизны траектории движущегося объекта и восприятия цвета. Специально рассматривались механизмы, которые могут обеспечить неизменность реакции при разных размерах, смещениях и поворотах воспринимаемого образа (У. Мак-Каллок, В. Питтс, 1947; Н. Винер, 1948; Дж. Т. Калбертсон, 1950).

Одной из существенных особенностей работы сетей для обработки сигналов является латеральное торможение. Это явление, подробно исследованное на сетчатке глаза мечехвоста, состоит в том, что нейроны одного и того же слоя при действии на них сигналов тормозят друг друга тем сильнее, чем ближе друг к другу располагаются. Наличие латерального торможения было затем установлено в сетчатке глаза, в слуховой системе, системе осязания и в некоторых других структурах центральной нервной системы позвоночных. Количественную модель для преобразования изображений глазом мечехвоста предложил В. Рейхардт (1965). Он выяснил, в какой мере боковое торможение исправляет недостатки оптической системы этого глаза. Использование таких сетей для анализа акустических образов было предложено П. Мюллером, Т. Мартином и Ф. Путцратом (1962) и подробно исследовано в модели слуховой системы Н. В. Позиным (1970). а

/

2

З

ч-

г

/ К ' к -г-

(г

/

Простая нейронная сеть, моделирующая работу летательной системы саранчи (по Д. Вилсо- ну и И. Уолдрон, 1968) ’ '.

Сеть состоит из четырех нейронов. Зачерненными кружками обозначены тормозные синапсы, стрелками — возбуждающие; Показан характер импульсной активности в разных нейронах сети; а а б соответствуют разным уровням входного потока

Наряду с системами, анализирующими поступающие сигналы, изучались также сети, решающие обратную задачу — формирование выходных команд для исполнительных органов. В частности, рассматривались сети, обеспечивающие возникновение периодической активности нервных клеток и мышц — модели дыхания, ходьбы, полета, модели, обеспечивающие асинхронную работу мотонейронов и другие (И. М. Гельфанд и др., 1963; Н. В. Позин, 1970).

Помимо вопросов о принципах хранения, передачи и переработки сигналов теория информации занимается также проблемами надежности и борьбы с шумами. Эти проблемы возникли в технике Связи, при конструировании вычислительных машин и сложных комплексов, где большое число используемых элементов увеличивало вероятность получения ошибочных результатов. В качестве биологической проблемы вопрос о надежности мозга был поставлен еще опытами К. Лешли (1918—1933).

В математическую форму проблема надежности была облечена Дж. фон Нейманом (1952) и впервые рассмотрена им, а также Е. Муром и К. Шенноном (1956). Один из методов Повышения надежности, предложенный Нейманом, состоял в том, что выход каждого элемента заменялся пучком линий, а каждый элемент сети — схемой,’ которая оперировала с пучками входных и выходных глиний. Нейман оценил избыточность схемы, необходимую для достижения определенной надежности. Например, если вместо одного элемента, который ошибается один раз из 200, использовать 60 ООО элементов, то ошибка будет возникать один раіз на 1020 случаев.

Мур и Шеннон отметили связь задачи, рассмотренной Нейманом, с проблемой построения надежного кода для случаев, когда надежность передачи отдельного символа низка. Они показали, что при использовании других элементов схемы могут быть получены лучшие результаты и обеспечено то же повышение надежности при избыточности не в 60 ООО, а всего в 100 раз.

Одна из самых слабых сторон нервных сетей, подобных рассмотренным Мак-Каллоком и Питтсом,— их крайне низкая надежность: выход из строя всего одного нейрона может принципиально изменить характер работы всей сети. В 1958 г. Мак-Каллок предложил усложненную модель формального нейрона. В ней учтено, что порог нейрона может меняться во времени, принят закон суммации возбуждающих и тормозных входов, более близкий к реальному (возбуждение наступает, когда алгебраическая сумма входных сигналов превышает пороговое значение), а также учитывается существование пресинаптического торможения, т. е. используются входные волокна, которые могут блокировать прохождение сигнала по другим входам. С использованием этих элементов был рассмотрен ряд вопросов о конструировании сетей, устойчивых к шуму (У. Мак-Каллок, Дж. Коуэн, JI. Вербик и др., 1960). Была решена задача о синтезе сетей, работа которых не меняется, когда порог всех нейронов одновременно сдвигается на одну или несколько единиц (логически стабильные сети). Поясняя значение этой модели, Мак-Каллок отмечает, что дыхание не прекращается и при таких стадиях наркоза, когда пороги раздражения нейронов увеличиваются вдвое.

Далее были исследованы возможность и методы построения нейронных сетей, которые работают без ошибок при неодновременных и даже разнонаправленных сдвигах порогов образующих их элементов, а также при изменении веса синапсов, появлении новых связей между нейронами и при некоторой вероятности того, что нейрон не ответит на сверх- пороговый сигнал или, напротив, самопроизвольно возбудится в отсутствие входного сигнала. При этом возникает задача построения сетей такого рода с использованием минимального числа нейронов и связей — задача во многих случаях еще далекая от решения.

Постановка проблемы надежности привела к новому подходу ко многим вопросам биологии. И. И, Шмальгаузен (1958—1963), например, рассмотрел под этим углом зрения полигены (повторение генов со сходным выражением), диплоидность и полиплоидность организмов и т. п. Им затронут также вопрос о циркуляции информации в процессе смены поколений и в эволюции. Работами Шмальгаузена была установлена связь дарвиновской теории эволюции с теорией информации.

Теория управления и биология

В конце XIX и начале XX в. в математике стала усиленно развиваться теория динамических систем, возникшая на основе теории дифференциальных уравнений. В технике этому соответствовала разработка теории автоматического управления (регулирования). Одним из фундаментальных положений этой теории явилось понятие «обратной связи» и формулирование принципа управления по отклонению фактического состояния управляемого объекта от заданного. Развитие теории информации и статистических методов исследования управляющих систем позволило Н. Вцнеру (1948) сформулировать ряд положений о единстве принципов управлецця в технических системах и живых организмах: было уста новлено наличие и большое значение обратной связи и управления по рассогласованию в биологических системах, а также информационный характер процессов регулирования и управления в биологии.

Понятие обратной связи, впервые систематически использованное применительно к биологическим системам Винером, в качественной форме складывалось раньше. Его можно встретить в ряде биологических работ, посвященных изучению регуляторных процессов и механизмов [Н. А. Белов, 1911; сенсорная коррекция, Н. А. Бернштейн, 1934; обратная аф- ферентация, П. К. Анохин, 1935 (Ленинская премия, 1972); «плюс-минус взаимодействие», М. М. Завадовский, 1941 *; и др.].

Широта и общность понятия обратной связи привели к проникновению в биологию методов анализа систем регулирования и способствовали бурному развитию биологических областей, в которых применимо моделирование. О степени проникновения идей управления в биологию можно судить по попыткам использовать понятие обратной связи и управления для формального описания понятия жизнь и живое (А. А. Ляпунов и

С. Л. Соболев, Н. В. Тимофеев-Ресовский), показавшим, что любая живая система может рассматриваться как сложная иерархическая система управления, обеспечивающая сохранение и поддержание множества параметров, точно определяющих существование живого объекта и его целостность.

Подход к биологическим системам с позиций теории управления привел к появлению большой серии исследований по изучению частотных характеристик отдельных биологических регуляторных систем, по выявлению конкретных морфологических основ реализации обратных связей и обеспечения надежности передачи информации, необходимой для управления, по изучению устойчивости, точности и помехозащищенности этих систем. Вот некоторые направления исследований, связанные с проблемой управления в биологических системах.